安罗替尼或将挺进晚期结直肠癌三线治疗！为肠癌靶向领域再添”猛将”！

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对于转移性结直肠癌（mCRC）患者来说，化疗是一种传统而经典的治疗方法。然而，由于抗肿瘤化疗的低应答率，只有其中三、四成的患者能从抗肿瘤化疗中获益。化疗联合贝伐珠单抗、西妥昔单抗等抗血管生成药物虽然能提高临床疗效，但晚期CRC的5年生存率仅为1 2%。因此，寻找有效的三线靶向药物治疗mCRC患者具有重要意义。安罗替尼为我们带来了一丝曙光，今天为大家分享一项回顾性临床分析，研究结果表明安罗替尼作为三线治疗优于化疗，疗效类似于呋喹替尼或瑞戈非尼，相关的不良反应是可以耐受的。

安罗替尼三线治疗优于化疗

媲美瑞戈非尼和呋喹替尼

研究设计

该研究是对第一附属医院的资料进行的一项回顾性临床分析，共纳入了105名既往接受过至少2线化疗的转移性结直肠癌患者，并且无心、肝、肾功能障碍以及其他恶性肿瘤，预期存活时间超过3个月。根据三线的治疗方案，这些患者被分进3组：

给与安罗替尼药物治疗（B组，n=35），每天12mg，给两周停一周，21天为一个周期；

• 纯化疗（A组，n=35）：给与患者伊利替康+雷替曲塞或者只给雷替曲塞，化疗方案由三名或更多的肿瘤医生根据患者自身条件决定；

• 给与安罗替尼药物治疗（B组，n=35），每天12mg，给两周停一周，21天为一个周期；

• 给予呋喹替尼或瑞戈非尼药物治疗（C组，n=35），5mg每天，给三周停一周，28天为一个周期。

研究结果

（1）三组间无进展生存期（PFS）的比较

B组和C组的无进展生存期为3.46个月（p=0.347）和3.33个月（p=0.347），比A组的2.25个月时间略长（p＜0.001）

（2）三组间OS的比较

B组的总生存期为9.22个月，比A组的6.95个月稍长（p＜0.001），但与C的总生存期9.38个月相比，则相差无几（p=0.499）

（3）三组患者的CR、PR、SD、PD率均有显著差异(p < 0.001)。

经随访分析，三组患者均未达到完全缓解（CR）。B组的部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）率分别为14.29%和71.42%，显著高于A组的0%和40.00%。B组疾病进展（PD）发生率(14.29%)低于A组(60.00%)。B组的PR、SD、PD分别为14.29%、71.42%、14.29%，C组分别为20.00%、65.71%、24.29%，差异无统计学意义(p = 0.539)。B组PD发生率(14.29%)低于A组(60.00%)。B组的PR、SD、PD分别为14.29%、71.42%、14.29%，C组分别为20.00%、65.71%、24.29%，差异无统计学意义(p = 0.539)。

（4）不良反应：

B组和C组患者的蛋白尿、手足皮肤反应（HFSR）、骨髓抑制和胃肠道反应等不良反应发生率相似（P=0.173、0.188、1.00、0.154）。值得注意的是，只有B组和C组出现蛋白尿和HFSR。A组较B组和C组多见骨髓抑制和胃肠道反应(p < 0.001)。

基于以上数据可以看出：对于mCRC患者来说，安罗替尼作为三线治疗优于化疗，疗效类似于呋喹替尼或瑞戈非尼，相关的不良反应是可以耐受的。

讨论

安罗替尼可通过靶向VEGFR1、VEGFR2/KDR、VEGFR3、c-Kit、PDGFR-α和成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR2和FGFR3）来抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。此外，它比其他RTK抑制剂，包括索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼，可以抑制更多的靶点。因此，它成为近年来的研究热点。

安罗替尼在晚期NSCLC、晚期STS、晚期MTC以及mRCC中均取得了较好的临床效果。

• 一项名为ALTER -0303的Ⅲ期临床试验纳入了437例接受过至少2线治疗后仍有进展的晚期NSCLC患者。试验数据显示，与安慰剂组相比，安洛替尼组不仅客观缓解率与疾病控制率都得到了改善(ORR 9.18% vs 0.7%， p < 0.0001;DCR 80.95% vs 37.06%， p < 0.0001)；而且其中位无进展生存时间和总生存时间都有所延长(PFS 5.37个月vs. 1.40个月，p < 0.0001; OS 9.63和6.30个月，p < 0.0001)。也因此，安罗替尼于2018年5月8日获国家食品药品监督管理局批准用于晚期NSCLC的三线及以上治疗。

ALTER0303研究

• 在美国临床肿瘤学会年会上的口头报告时，Stacchiotti等人发表了一项IIB期研究，该研究纳入了233名治疗不能耐受或接受蒽啉化疗进展的晚期STS患者。结果表明，安罗替尼组的客观缓解率和疾病控制率明显高于对照组(ORR 10.13% vs. 1.33%， p=0.0145;DCR 55.7% vs 22.67%， p < 0.0001)。与对照组相比，安罗替尼的中位无进展生存时间明显改善(6.27个月vs1.47个月，p < 0.0001)。

• Zhou等人进行了一项多中心、随机II期试验，纳入了133名mRCC患者(其中93名接受安罗替尼的治疗，40名接受舒尼替尼治疗)。结果显示，安罗替尼组和舒尼替尼组无进展生存期时间相近(11.3个月vs 11.0个月，p=0.30), 客观缓解率也值相近(24.4% vs 23.3%)，6周的疾病控制率也相差不大(97.8% vs. 93%，p=0.33)。

• 一项II期试验纳入了58名晚期或复发的MTC患者，他们不能接受根治性手术并使用安罗替尼进行治疗。平均无进展生存期为12.8个月(中位PFS未达到)，总体客观缓解率为48.28%，第24和48周的疾病控制率分别为92.16%和84.53%。

然而，目前尚无临床研究探讨安罗替尼治疗mCRC的有效性和安全性。对于那些至少经过2线治疗后依旧进展的mCRC的患者来说，治疗方案是非常有限的。

因此，寻找有效的三线靶向药物治疗mCRC患者具有重要意义。在本回顾性临床分析得出，对于mCRC患者来说，安罗替尼作为三线治疗优于化疗，疗效类似于呋喹替尼或瑞戈非尼，相关的不良反应是可以耐受的。安罗替尼在包括mCRC在内的各种癌症中获得良好的临床疗效可能与其分子机制密切相关。对内皮细胞的临床前研究证明，安罗替尼可抑制EGF/PDGF-BB/FGF-2诱导的细胞迁移和毛细血管样管的形成。可能的机制是安罗替尼抑制VEGFR2、PDGFR和FGFR1的激活，以及下游ERK信号传导。此外，安洛替尼可与VEGFR2酪氨酸激酶的ATP结合囊结合，并以高选择性（IC50<1 nM）抑制VEGFR2，从而抑制VEGF刺激的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖。安罗替尼可抑制HUVEC在体外的迁移、成管和微血管生长，降低血管密度。

总结

综上所述，安罗替尼作为一种新批准的口服小分子RTK抑制剂，对于至少2线化疗失败的转移性结直肠癌患者，作为第三线治疗具有更好的临床疗效；与其他靶向药物如瑞戈非尼或呋喹替尼相比，临床疗效相当，不良反应相似，可耐受。这意味着安罗替尼可能成为另一种有效的mCRC靶向药物。当然，这些结果需要更大样本量的临床试验来支持。

参考文献：

Y. CHENG , F.C. DU , F.Q. FANG ,etc.Third-line treatment for metastatic colorectal cancer: anlotinib is superior to chemotherapy  and similar to fruquintinib or regorafenib[J].neoplasma,2020,3(4):1-15.