牛气！布加替尼获批肺癌一线，亦可解决奥希替尼耐药，EGFR/ALK双开花！

前 言

5月23日，FDA扩展批准布加替尼的新适应症，用于一线ALK+的晚期NSCLC患者的治疗。与此同时，JTO重磅发布了中国首个西妥昔单抗联合布加替尼治疗奥希替尼耐药后T790M/C797S顺式突变的临床研究分析。牛药布加替尼的加冕之路步步升级，一起瞻仰一下。

一

EGFR靶点：布加替尼联合爱必妥解决奥希替尼最常见耐药原因——C797S顺式突变

奥希替尼耐药是目前EGFR临床用药最为揪心的事情。对于耐药原因的分析随着NGS检测的深入也逐渐揭开可迷雾。在奥希替尼二线用药的AURA3研究中，对73例奥希替尼耐药患者的基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。值得注意的是，该研究中，所有C797X突变（主要为C797S）与T790M均为顺式（cis）结构共存。因此，T790M/C797S顺式突变是二线使用奥希替尼最为常见的耐药机制之一。

而近期，由中国医生领衔发起的一项临床研究登顶JTO，采用西妥昔单抗联合布加替尼治疗T790M/C797S顺式突变患者，有效率可达60%，相比传统化疗可明显提高疗效，显著延缓下一次耐药时间。非常有临床价值。

研究简介：

在这项回顾性队列研究中，入组了15例晚期肺腺癌患者，在奥希替尼治疗进展后，通过燃石医学NGS测序检测出EGFR激活突变/T790M/顺式-C797S突变。其中5例患者接受了布加替尼加西妥昔单抗的联合治疗，10例患者接受了顺铂为基础的双倍化疗。结果显示：在5例接受了布加替尼和西妥昔单抗联合治疗的EGFR 19-del/T790M/顺式-C797S突变的阳性患者中，3例患者疾病达到了部分缓解（PR），2例患者疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）达100%。与此同时，在接受化疗的10例EGFR 19-del或L858R/T790M/顺式-C797S阳性患者中，只有1例患者达到PR，5例患者SD，另外4例患者疾病进展（PD），ORR和DCR分别为10%和60%。接受靶向联合治疗的患者和接受化疗的患者的中位PFS分别为14个月和3个月，差异显著。治疗过程中，所有患者均未观察到III-IV级不良反应事件。该研究再次奠定了布加替尼+西妥昔单抗治疗C797S顺式突变患者的临床地位，成为奥希替尼耐药后的主要治疗手段。

真实案例

患者62岁女性，2013年5月因胸腔积液入院检查并治疗，被确诊为Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗，基因检测显示为EGFR 19号外显子缺失，开始使用一代TKI药物治疗。一代TKI耐药后，发现患者出现T790M突变。因此，患者开始接受每日80mg的奥西替尼治疗，患者在一个月内达到了病情稳定（SD），CA125水平迅速下降，经过8个月的无进展生存期，患者肺左下叶出现新的病灶，胸腔积液增多，病情发展。

患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变，因此在2017年7月开始联合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者的疲劳和呼吸困难明显改善，CA125水平明显下降，直到2018年4月病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶，但在2018年9月，患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。

二

ALK靶点：布加替尼横跨一线/二线/三线，疗效优异

1.布加替尼获批ALK一线

该获批基于ALTA-1L研究结果，这项全球多中心、随机III期试验中，共纳入275 名接受过≤1线治疗晚期ALK+ NSCLC患者，分组后接受布加替尼（180mg,qd）或克唑替尼（250mg,qd）治疗。结果显示，主要研究终点PFS上，布加替尼的中位PFS显著优于克唑替尼，分别是29.4月 ：9.2月， (HR, 0.49; 95% CI, 0.33-74; P = .0007)。降低了51%的疾病进展率。

与克唑替尼相比，布加替尼的ORR有较好的趋势（62% vs 74%），P=0.0678。布加替尼入脑效果也非常可观。脑转移患者使用布加替尼获得的ORR更佳（P＜0.01），具体为任何脑转移67% vs 17%，可测得脑病灶78% vs 29%。所有脑转移患者中，布加替尼的PFS疗效显著优于克唑替尼（PFS: 未达到 vs 5.6m；1年PFS率：67% vs 21%）。

2、ALK二线用药，布加替尼完胜塞瑞和阿来

基于ALTA试验，FDA批准布加替尼用于ALK阳性NSCLC的二线治疗。该研究是一项随机II期试验，A组患者每日一次接受90 mg剂量治疗；B组中的患者首先以90mg引导7天，然后每天接受180mg剂量。试验共纳入222例经克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者。结果显示，研究者评估ORR为A组45%，B组54%；IRC评估ORR为A组48%，B组53%。

两组中位起效时间为1.8m及1.9m，见效迅速。中位PFS为A组9.2m，B组12.9m。

IRC评估的中位颅内PFS，A组为15.6个月，B组为18.4个月。IRC评估的颅内ORR为A组42%，B组67%。

严重不良反应发生率，A组为38%，B毫克组为40%。ALTA试验的有效性和安全性数据继续支持未来的试验采用180毫克给药方案。ALTA试验中，布加替尼作为二线治疗展现了其良好的疗效及颅内治疗效果。下面，小编将现有二代ALK-TKI并列，对比布加替尼、色瑞替尼（ceritinib）及艾乐替尼（alectinib）的疗效。

3.ALK三线，布加替尼挑战阿来替尼耐药，有效率30%

2020ASCO逐渐拉开帷幕，新披露的汇总摘要又为肿瘤临床带来了巨大的信息量。今天为大家展示的是摘要号9537的一项布加替尼治疗阿来替尼耐药的日本II期研究。同为二代药物，布加替尼竟可解决阿来替尼耐药，一起围观一下数据！

J-ALTA研究是一项II期前瞻性研究，评估布加替尼治疗阿来替尼耐药（无论是否接受过克唑）ALK阳性患者的疗效，以及既往接受过2种ALK-TKI治疗患者的疗效。自2018.1-2019.9月一共纳入了72例患者，其中47例接受过阿来替尼（阿来替尼一线用药或一线克唑替尼二线阿来替尼），所有入组换接受布加替尼治疗。

结果提示：

①有效率ORR为30%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为7.3个月。

②具有一定的颅内有效率，颅内ORR为25%。

③在出现ALK二次突变（耐药性突变）的患者中（包括G1202R，I1171N，V1180L和L1196M）表现出有效性。

④安全性上， 3级以上不良反应包括血肌酐磷酸激酶增加(18.1%)、

脂肪酶增加(13.9%)，高血压(11.1%)，淀粉酶增加(4.2%)，肺炎(1.4%)。

同是二代ALK-TKI，布加替尼用在阿来替尼耐药后却能展现不错的效果，为ALK患者带来新的保底治疗选择。

参考文献：

1.https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-brigatinib-for-frontline-alk-nsclc

2.Case Report: Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-19del/C797S/T790M Triple Mutations Responds to Brigatinib and Anti-EGFR Antibody Combination Therapy

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