奇！四种ALK融合类型共发，ALK抑制剂依然hold住！
ALK重排（融合）是非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大驱动基因，约占5％。其中EML4基因是ALK重排的最常见融合基因约占所有ALK重排的81%，此外已有至少20个其他类型的融合基因被发现并报道，如KIF5B-ALK、TFG-ALK、KLC1-ALK等【2】。
ALK多样的融合模式【2】
更有意思的是，ALK不同形式的融合可以发生在同一个患者身上，对不同ALK抑制剂的疗效带来新的挑战。
今天为读者朋友们带来一例近期国外杂志上报道的“同时具有四种ALK融合形式的ALK阳性患者的临床治疗案例”
案例展示
患者情况：
患者，男，53岁，无吸烟史。因胸闷入院检查。
辅助检查：
1.CT影像学检查显示：右肺中叶肿块，同侧胸膜增厚，软骨下淋巴结肿大。同侧上叶和左第八肋的病变考虑转移性（图1）。
图1：初诊CT影像
2.胸腔穿刺显示，中等数量的胸腔积液，性质为血性胸腔积液。经脱落细胞学及免疫组织化学(使用Ventana ALK D5F3)检查提示患者ALK融合阳性。临床分期为cT4N2M1，Ⅳ期。患者身体状态ECOG评分为0分。
NGS测序结果发现三种ALK重排类型：COX7A2L-ALK（丰度41.2％）、LINC01210-ALK（丰度34.7％）、ATP13A4-ALK（丰度21.5％）。无其他基因的突变。
最终确诊：
患者被诊断为ALK阳性肺腺癌（cT4N2M1，Ⅳ期）。
治疗过程：
第一阶段：克唑替尼治疗
患者接受克唑替尼（250mg，每天两次）治疗。治疗2个月后，根据1.1版《实体瘤反应评估标准》对患者进行评估：发现疗效为部分缓解（PR）。影像显示肺部病变缩小和淋巴结病变消除（图2）。
图2：克唑替尼治疗后CT影像，PR疗效
在12个月的无进展生存期后，患者出现了胸腔积水和皮下结节。临床对患者再次进行了胸腔穿刺使用脱落癌细胞进行NGS测序，结果发现新的重排：SLCO2A1-ALK（丰度49.9％）和编码C1156Y基因的错义突变，这可能直接导致了克唑替尼的耐药。但同时检测还发现，既往三种ALK融合基因的丰度有所提升，COX7A2L-ALK（丰度53.6％）、LINC01210-ALK（丰度52.4％）和ATP13A4-ALK（丰度33.8％）。
图3：克唑替尼耐药后CT影像
第二阶段：塞瑞替尼450mg随餐治疗
基于上述检测结果，临床更改用药方案，采用每天口服一次塞瑞替尼（450mg）进行二线治疗，治疗期间进行 CT复查显示：最佳疗效达到PR，PFS时间为7个月。
图4：塞瑞替尼耐药后CT影像
随后患者再次出现肺部进展，第三次行NGS测序后发现：ATP13A4-ALK和SLCO2A1-ALK融合消失；其余融合包括COX7A2L-ALK（33.8％）和LINC01210-ALK（13.3％）和错义突变C1156Y仍存在。
这是目前已报道的第一例四大ALK基因融合共存的NSCLC患者病例，患者同时具有COX7A2L-ALK、LINC01210-ALK、ATP13A4-ALK和SLCO2A1-ALK。在靶向治疗的过程中，每种重排的丰度都发生动态变化。同时我们也观察到，塞瑞替尼在这种复杂的融合情况下依然能够产生较好的疗效。
讨 论
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案例讨论一：ALK继发突变可引起耐药发生，新的ALK融合同样也可以诱导耐药！
回顾本案例患者的整个治疗过程，患者初诊时检测到三种融合（COX7A2L-ALK，LINC01210-ALK和ATP13A4-ALK），在接受克唑替尼治疗后出现进展，复查NGS检测出新的SLCO2A1-ALK融合和C1156Y继发突变。患者更换二代塞瑞替尼治疗后，取得PR临床疗效。此时复查检测发现基因谱不再检测到ATP13A4-ALK和SLCO2A1-ALK。
分析克唑替尼的耐药原因，C1156Y继发突变是一方面问题，但新的SLCO2A1-ALK融合是否也促成了耐药的发生，需要我们进一步探讨。而对于塞瑞替尼的耐药原因， ATP13A4-ALK和SLCO2A1-ALK重排的消失是有效和耐药后最直接的改变，因此我们可以认为ALK的这两种形式的融合与对塞瑞替尼的耐药性发展有关。
因此该案例提示我们，临床在ALK耐药分析上，不仅要注重继发突变的排查，还要关注新的融合的发生。而不同的ALK融合，ALK-TKI药物的疗效也不尽相同，需要我们进一步的探索。
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案例讨论二：ALK继发突变是耐药主要原因，二代ALK抑制剂塞瑞替尼可以广谱覆盖！
而二代的ALK抑制剂如塞瑞替尼在ALK激酶区基因的继发突变上表现出广谱的抑制性。对L1196M、G1269X、C1156Y、I1171X、V1180L、D1203N、S1206F、E1210K、F1245C等继发突变靶点具有很好的抑制性，而这些靶点均为克唑替尼耐药靶点。因此二代ALK抑制剂可以作为克唑替尼耐药后的解决方案用药。
从另一个角度讲，如果我们优先选用二代ALK抑制剂作为ALK阳性患者的一线治疗则可以避免这些继发突变而导致的耐药，从而进一步延长药物有效治疗时间，延缓耐药发生。相关的临床研究也充分证实了这一点：目前塞瑞替尼在国内已经正式获批一线，其在2020年ESMO中公布的新数据来看，在亚洲人群中的中位PFS已经超过36个月，目前仍未达到。而三年OS率更是达到了93.3%, 为患者的长期生存带来更多获益。
专家介绍
丁翠敏
河北医科大学第四医院呼吸科主任
中国医教会肺部肿瘤专委会副主委
中国医教会肺部肿瘤专委会华北COE中心主任
中国医促会肿瘤内科专业委员会常委
中国老年协会肿瘤分会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
河北省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委
河北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常委
河北省医学会呼吸分会委员
河北省医学会呼吸分会委员
国际呼吸杂志编委
肿瘤学年鉴（中文版）肺癌专刊编委
参考资料
[1] Chengzhi Cai ,Yaling Long, et al. Coexisting of COX7A2L–ALK, LINC01210–ALK, ATP13A4–ALK and Acquired SLCO2A1–ALK in a Lung Adenocarcinoma with Rearrangements Loss During the Treatment of Crizotinib and Ceritinib: A Case Report
[2] Katayama, R. et al. Therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase in lung cancer: a paradigm for precision cancer medicine. Clin Cancer Res 21, 2227-2235. (2015).
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