观战国内外四大肝癌指南Battle！O药碾压K药，国货雄起，A+T、O+Y一线二线双生花！
肝癌这几年进展较快，各大指南也是不断更新，今天小编就给大家整理下四大国外内权威的肝癌诊疗指南—2020ESMO 指南、2020泛亚ESMO 指南、2020NCCN指南和2019 CSCO指南对肝癌临床诊疗的差别，让我们从这种差别中感受免疫和靶向在肝癌的发展态势。有趣的是，不同国家的肝癌指南的风格和当地人的个性神同步，读下来四大指南，欧洲的ESMO较严格，美国的NCCN指南较open，而中国CSCO更贴国情！
肝癌一线免疫治疗惊喜多多！
1、K药无缘肝癌一线，O药独被NCCN指南翻牌，成为首个肝癌一线治疗的免疫单药！
ESMO、泛亚ESMO和CSCO指南都不推荐O药为一线治疗药物，却独独被NCCN指南收进囊中，成为首个肝癌一线治疗的免疫单药！但作为2B类推荐，O药的使用限制在：只有不适合使用酪氨酸激酶抑制剂[TKIs]或其它抗血管生成药物的患者，其一线才可使用O药！
其实三大指南在一线治疗中不翻O药的牌，也是情有可原。我们寄予厚望的CheckMate-459试验，O药相对于索拉非尼，在肝癌的一线治疗中未能给肝癌患者带来显著的总生存期获益，O药16.4个月vs 索拉非尼14.7个月， HR=0.85; p=0.0752，没有达到预设的统计学差异。而包容的NCCN指南看到O药虽然未达到主要研究终点，但是相对于索拉非尼，毕竟OS还是有所延长，并不是毫无意义，所以纳入一线治疗。
2、A+T组合首次正式荣登NCCN肝癌一线，且是1级推荐！ESMO指南估计很快会同步更新！
A+T首次正式出现在肝癌一线治疗的方案中，是源自2020年V1版NCCN指南，并作为1类推荐。
其实2020年ESMO指南虽然放弃了K药和O药，但是并未放弃肝癌的免疫治疗，在免疫治疗详细介绍部分还加入了PD-L1单抗阿替利珠单抗（Atezilizumab）联合贝伐单抗的治疗方案。
两大指南对A+T方案的肯定都是基于III期Imbrave 150研究结果，与索拉非尼头对头比较，发现PD-L1单抗Atezolizumab阿替利珠单抗（T）联合贝伐单抗（A）一线治疗晚期肝细胞肝癌患者，不仅在全球患者中达到了主要研究终点（PFS和OS）双阳性的研究结果，且在中国患者中带来更大获益，降低了56%死亡风险，而降低全球研究中降低42%死亡风险。如今NCCN指南率先给予A+T一线治疗身份，且作为优先推荐，意义非凡，这是肝癌史上首个免疫联合的一线治疗方案被国际认可！
3. 索拉非尼和仑伐替尼稳居四大指南一线
NCCN指南，ESMO指南，泛亚ESMO指南及CSCO指南毫无悬念的肯定索拉非尼和仑伐替尼在肝癌一线治疗中的地位，均以ⅠA类证据推荐！
CSCO指南:
4.化疗一线存在争议，ESMO指南并不推荐化疗，但NCCN、泛亚ESMO和CSCO指南肯定化疗一线地位，但略有差异，在中国推荐指数最高！
ESMO指南认为：尚未在随机试验中证实化疗可以提高HCC患者的生存率，因此不推荐化疗作为标准治疗方法。尽管FOLFOX的反应率更高(8.2%)，也可见中位生存期稍加延长(6.4个月)，但这些方案并未改善患者生存。总之，化疗在HCC治疗中的临床获益尚未确定。
泛亚ESMO 指南和NCCN指南将既往提到的化疗药物明确变为FOLFOX，都不作为1A类推荐。
而CSCO指南依据EACH研究，对于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级患者（≤7分），无论晚期HCC一线、二线都推荐奥沙利铂为主的系统化疗（1A类）。
肝癌二线三大靶向药物地位坚挺，O和K药免疫地位存在争议，国产PD-1国际发声！
1.三大国外指南一致肯定瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗二线地位，I级推荐！
最新的ESMO指南、泛亚ESMO和NCCN指南中明确指出
瑞戈非尼（Child-Pugh A）、卡博替尼（Child-Pugh A）和雷莫芦单抗（AFP≥400ng/mL）都作为1类推荐。
NCCN指南：
而CSCO指南也认可三大靶向药物在肝癌二线治疗，略有不同的是，仅将瑞戈非尼作为（1A类）I 类专家推荐，而卡博替尼（1B类）和雷莫芦单抗（1A类）作为II类专家推荐，可能是基于药物可及性考虑。
2. O药、K药同为PD-1单抗，但不同“命”！
O药被ESMO指南遗弃，其他三大指南还是肯定其二线治疗地位！
NCCN、泛亚ESMO和CSCO指南都将O药单药作为二类推荐，而ESMO 将O药从列表中删除。
O药二线获批是基于Checkmate-040研究，O药二线肝癌患者，对于接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者，其二线ORR为16-19%，缓解率的提高可转化为患者的生存获益：二线经治患者mOS分别为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组）。
3.K药的二线地位只存在于NCCN指南和CSCO指南，ESMO和泛亚ESMO再次否定！
NCCN和CSCO指南都将K药单药作为二类推荐，是基于keynote-224临床试验，既往接受过靶向抗癌药多吉美（sorafenib，索拉非尼）治疗，但是无法耐受或者接受治疗后进展的肝癌患者，使用K药的客观缓解率ORR为17％，1％的患者达到完全缓解，16％的患者达到部分缓解。另外有44％的患者病情稳定。
而ESMO和泛亚ESMO 将K药从列表中删除，也不是毫无道理。
2019年年初K药对比安慰剂二线治疗肝癌的KEYNOTE-240试验失败，K药治疗经索拉非尼治疗失败的晚期肝细胞癌未达到总生存期和无进展生存期的主要终点。相比于安慰剂，帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9个月vs 10.6个月，HR，0.78；单侧P = 0.0238），PFS也有改善（3.0个月vs 2.8个月，HR，0.718；单侧P = 0.0022），可惜的是这一差异未达到既定的显著性水平。
4.O+Y双免疫组合成为肝癌二线首个免疫联合方案，首登NCCN指南！
纳武利尤单抗（O药）+伊匹单抗（Y药）是FDA批准的首个也是唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法，该批准是基于CheckMate-040的临床1/2期研究结果。整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者，期待更多免疫方案在肝癌治疗中开花结果。
ESMO、泛亚ESMO和CSCO指南目前还没更新O+Y方案，但未来可期。
5.国货发光！恒瑞PD-1单抗卡瑞利珠单抗首次绽放《柳叶刀》，国际发声！
今年2月份，国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗荣登国际权威期刊《柳叶刀》，抒写神话！
二线治疗晚期肝癌患者，ORR高达17.6%，OS为13.8个月，ORR为14.7%，12个月的总生存率OS%为 55·9％。次要研究终点：后线晚期肝癌OS为13.8个月，其中2周治疗组为14.2个月，3周治疗组OS为13.2个月。目前已经在国内获批用于二线治疗肝癌！
总
结
肝癌一线：
1.索拉非尼和仑伐替尼一线地位无法撼动！
2.NCCN首次将A+T纳入旗下，具有划时代的意义！首个免疫联合方案在肝癌一线获批！
3. NCCN首次将O药单药纳入肝癌一线，虽然有限制条件，与其并驾齐驱的可能只有国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗了。
4.化疗在肝癌一线，ESMO不推荐，而中国推荐级别最高。
肝癌二线：
1. 三大靶向药瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗地位坚挺！
2. 对于O药和K药作为二线药物争议非常大，NCCN和CSCO指南肯定 “OK组合”二线地位，而泛亚ESMO指南将K药除去，ESMO指南两者都不推荐。
3. NCCN指南中双免O+Y一枝独秀，作为首个免疫联合的方案在肝癌二线获批！
4. 国货卡瑞利珠单抗国际发声，二线治疗晚期肝癌，不输进口PD-1！
参考文献：
2020ESMO 指南、
2020泛亚ESMO 指南、
2020NCCN指南
2019 CSCO指南
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