看樊嘉院士巧妙将机制和临床搭座桥，协中山医院不斐成绩，指导肝癌精准治疗

前言

01

肝癌复发转移的新机制

1、基因组的不稳定性，主要是UBE3C突变是肝癌转移驱动的基因之一，通过诱导EMT发生参与肝癌进展。以及BAP1基因在肝癌中突变频率为5.71%，它可以调控肝癌的侵袭转移。

2.异质性主要是肝脏瘤内的异质性，其次是原发灶和转移灶的异质性，再有就是原发和转移肝癌的免疫微环境的异质性。

3.肝癌的微环境，是肿瘤生存的土壤，肿瘤发生、发展的根基。其中不得不提的就是免疫检查点。

4.最后就是肿瘤干细胞和循环肿瘤细胞CTC

02

肝癌早诊早治，生存关键

早期肝癌经根治性手术治疗后，5年生存率可达60%以上。可现实非常残酷：肝癌起病隐匿，早期无特异性症状，约8成患者首诊已进入晚期。

患者获得长期生存的关键：一是早期诊断，目前早期诊断肝癌的标志物就是AFP甲胎蛋白，但临床约30%至40%的甲胎蛋白阴性（简称“AFP”）患者，很难通过常规手段发现肝内肿瘤。

所以突破早期诊断大关，对肝癌诊治的提升有着非同寻常的意义。

樊嘉领衔团队历经9年攻关，在患者血浆中筛选到由7个miRNA组成的早期肝癌诊断分子标记物（目前分子标记物模型已获中、日、韩专利）。试剂盒仅需采集0.2ml血浆，通过对其中7个肝癌相关微小核糖核酸检测结果的综合评估，可准确诊断肝癌，灵敏度和特异性均达80%以上。

目前该试剂盒已完成多中心临床验证，并通过国家食药监总局的认证和CFDA的三类器械注册证和生产许可证。去年起将通过全国20个省多中心临床使用推广，成为临床医生肝癌诊断、患者预后疗效监测更有效的工具。

03

肝癌药物治疗

樊嘉院士，从中国特色的原发性肝癌出发，结合诊疗规范，强调多学科综合治疗。

首先就是目前针对肝癌新增的药物，一线治疗的乐伐替尼，以及二线治疗的瑞戈非尼和卡博替尼等靶向药物，除此之外，还有被批准用于治疗索拉非尼失败的PD-1单抗（keytruda和opdivo ）

除了单药之外，靶向药物联合免疫检查点抑制剂也是治疗肝癌的趋势。免疫联合靶向TKI，免疫联合免疫，免疫联合化疗，免疫联合大分子抗血管药物等。其中最惹眼的就是K药联合仑伐替尼一线治疗肝癌的临床结果，ORR达到36.7%！

樊嘉院士介绍了本院目前在开展的免疫相关的临床研究。

04

肝癌的多学科综合治疗（MDT）

樊嘉院士指出由于上述所讲的HCC的复杂性，如多病灶发生、高复发率、频繁血管侵犯、肝内外占位性病变、不完全治疗后占位性病变快速增长、潜在肝硬化（80%）伴有/无获得性肝炎等问题。单科室看来可能很难做出决策。随着生物医学、影像医学、介入医学和外科技术的飞速发展，新的肝癌治疗理念和治疗模式应运而生，即多学科诊疗（MDT，Multi-disciplinary treatment）模式。MDT模式在肝癌领域受到高度关注，提高了肝癌的早期诊断率，延长了患者的生存期。

目前外科手术依然是肝癌的首选治疗方法，积极的术后治疗可以改善预后以及延长生存。预防性TACE，抗病毒治疗，免疫治疗，检测外周血CTC等方式都会对患者的复发转移带来影响，同时CTC检测还可以指导手术。

05

基因检测和PDX模型指导肝癌精准治疗

上述策略都是减缓转移复发，但是一旦出现转移复发，必须精准治疗。

谈到精准治疗不得不提就是今年初发表在英国《自然》杂志的SOAT1的一种小分子抑制剂“阿伐麦布”，这是樊嘉院士团队参与的，通过测定早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱，发现了肝细胞癌精准治疗的潜在新靶点。

“阿伐麦布”在肝癌患者的人源肿瘤异种移植模型上表现出良好的抗肿瘤效果，表明“阿伐麦布”有望成为治疗预后较差肝细胞癌患者的潜在靶向治疗药物。

除了中国的研究之外，2017年国外已经提出41%的肝癌患者都有潜在的用药靶点。

基于此，中山医院樊嘉院士团队也在开发肝癌个体化诊疗基因检测，进而来指导用药。

除了基因检测指导精准治疗之外，中山医院还通过PDX模型指导肝癌的个体化治疗，而且已经有部分患者从中获益。

最后一张图，附上目前复旦大学附属中山医院术后抗复发的治疗策略，希望国内很多肝癌患者可以从中获益。