神仙组合！免疫+放疗肝癌领域显神威，有效率高达100%！
如今，无论是靶免联合还是化免联合都已有不错的数据公布，免疫治疗2.0时代步入正轨！当然，免疫联合局部治疗开始兴起，免疫联合3.0时代也已到来。立体定向放疗（SBRT）已经证明了良好的肿瘤控制，当放射治疗与免疫治疗结合时，可以启动免疫系统并产生协同的抗肿瘤免疫来持久地控制疾病。今天，我们就带大家看一下肝癌领域，免疫联合放疗的治疗现状吧！
小规模研究显示，放疗联合免疫显示出良好的临床活性
1、Y90放射栓塞（RE）联合纳武利尤单抗治疗晚期肝癌患者：亚洲数据
2020年ASCO会议上公布了CA 209-678研究的结果，这是一项开放性、单臂、单中心、两阶段Ⅱ期临床试验，纳入了40名患者，其中36名可评估。符合条件的Child-Pugh A级晚期HCC患者接受Y90-RE和纳武利尤单抗（放疗21天后开始，每2周一次，每次200mg）治疗。研究主要终点为总有效率(ORR) (per RECIST v 1.1)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。
研究结果显示，中位随访16.4个月后，ORR为31% (95% CI 16.4 - 48.1%)；DCR是58.3%；在Y90-RE视野内，81%的病灶消退；中位PFS和OS分别为4.6个月(95% CI 2.3~8.4)和15.1个月(95% CI 7.8~NE)。6个月和12个月的PFS率分别为44.2%(95% CI 27.3% - 59.9%)和26.1%(95% CI 11.2% - 43.8%)。总的来说，纳武利尤单抗+ Y90-RE安全可耐受，只有11%的患者出现3/4级治疗相关不良事件(AEs)。
可以看出，该联合方案是安全且可耐受的，需关注的3/4级治疗相关AEs发生率低，仅2例（6%），研究相关的生物标志物研究数据未来将公布。
2、SBRT+PD-1治疗肝癌ORR达100%
这是一项回顾性研究，共纳入5例不可切除的晚期肝癌患者，他们同时使用SBRT和抗PD-1抗体治疗。4名患者(80%)在SBRT前接受了单剂量TACE。研究的主要终点为1年局部控制率(LC)、无进展生存(PFS)、1年总生存率(OS)和安全性。
研究结果显示，5名患者中，所有患者(100%)对治疗都有应答，其中2名完全应答(CR)，3名部分应答(PR)。在部分有反应的患者中，有一人的肿瘤处于降级期，可以接受射频消融术来清除肿瘤。无患者发生肿瘤进展。中位PFS为14.9个月(范围:8.6-19个月)；1年LC和OS率均为100%。1例患者出现≥3级不良反应(肺炎和皮肤反应)，没有典型的辐射引起的肝病。
这5例病例的结果显示，SBRT联合检查点抑制剂对晚期肝癌大肿瘤患者的肿瘤控制效果显著。进一步的前瞻性试验是有必要的。
经典案例：Y-90放射栓塞联合O药治疗肝癌，患者完全缓解！
1、初诊肝癌
2017年6月一名34岁男子因右上腹疼痛入院就诊，MRI检查发现肝脏右叶存在17X10cm肿块，同时伴发门静脉右支癌栓、肝右静脉癌栓并延展到下腔静脉。肿瘤标准物检查发现，AFP>13000 ng/mL。组织活检显示为低分化肝细胞癌。
2、手术切除，疾病进展
2017年8月，考虑到患者年龄小，肝功能正常，经肝胆科会诊，决定进行右肝切除术。然而5周后，患者CT检查发现肿块增大到22X15cm，血管癌栓进一步进展恶化，肝左叶内也出现转移，胸部，腹部和骨盆处未发现结节或转移，AFP上升到41609 ng/mL之高。
3、Y-90联合O药治疗，完全缓解
患者采用Y-90放射栓塞联合O药治疗。根据改良体表面积法，Y-90的初始给药剂量为58 mCi，但由于肺分流率到了43%，为保证肺部剂量在25Gy以下，给药剂量下调为29.7 mCi。患者在Y-90治疗一周后开始注射240mg 的O药，治疗2周后，AFP已经下降到965 ng/mL。随后患者再采用Y-90放射栓塞治疗，由于治疗过程中肺分流率下降到1%，Y-90放射栓塞的剂量上升到37 mCi。
随后患者再次注射240mg的O药，2周一次，注射2次，结果发现AFP下降到75ng/ml，肿块明显缩小，病灶钙化，肝右静脉和门静脉癌栓消失，肝左叶正常组织增大，完全缓解！
2周后，患者进行扩大右肝切除术，边缘显阴性，无淋巴结受累，无残余肿瘤。患者术后恢复很好，术后第三天，AFP下降到了16ng/mL。术后患者继续开始O药治疗，计划于6个月后复查。
本案例展示了Y-90放射栓塞联合免疫治疗在肝癌领域的潜在治疗前景，而如何以最佳方式将放疗整合到免疫治疗中，还有许多问题尚未解决，期待后续更多的临床试验报道。
放眼未来，放疗联合多项研究正在开展
血管生成作为肿瘤的特征之一，在肿瘤的形成和生长中起着至关重要的作用，长期以来一直是HCC中很有前途的药物靶点。研究表明，VEGF表达异常与HCC肿瘤中观察到的血管异常有关，其他各种研究也一致表明，HCC患者手术或射频消融后循环VEGF表达升高与预后不良相关。重要的是，有研究发现，在肝癌放疗后VEGF表达升高。
基于此，研究人员认为，研究RT后抗血管生成和ICB治疗HCC患者的疗效是有意义的，因为它们能够激发有效的肿瘤杀伤活性，限制肿瘤细胞重新稳定自身的能力。另一种替代策略是在放疗之前使用抗血管生成药物，这可以使肿瘤血管系统“正常化”，进而有可能提高放疗的疗效，在抗血管联合放疗治疗后可给予ICB，以进一步维持抗肿瘤免疫。针对以上两种联合治疗思路，目前，已有6项研究正在开展！
参考文献：
Combinational Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: Radiotherapy, Immune Checkpoint Blockade and Beyond
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