靶向药物跨适应症使用可行吗？出现不良反应怎么办？中药治疗不良反应可靠吗？
晚期肝细胞癌靶向药物单药治疗
目前，肝癌一线单药获批药物有索拉非尼、仑伐替尼；多纳非尼凭借其优异的疗效登上2020 ASCO舞台，并入选2020 CSCO肝癌指南，但该药暂未获批！对于肝癌二线单药治疗，获批药物有瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗，同样，阿帕替尼也凭借其优秀疗效入选2020 CSCO肝癌指南，但其也未获批上市！对于阿帕替尼和安罗替尼，其在肝癌一二线治疗中的使用都属于跨适应症用药，需谨慎使用！
1.阿帕替尼用于肝癌一线治疗需谨慎！
阿帕替尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究共共纳入121例未接受系统治疗(包括分子靶向药物和系统化疗)的晚期HCC受试者。第1阶段入组104例，分别接受口服阿帕替尼750 mg qd(n=51)和850 mg qd(n=53)治疗；第2阶段继续纳入17例患者进入850mg剂量组。主要研究终点为疾病进展时间(TTP)，次要研究终点为总生存时间(OS),客观缓解率(ORR),疾病控制率(DCR)以及安全性指标。
研究结果表明，750 mg剂量组和850 mg剂量组的中位TTP分别为3.32个月和4.21个月，中位OS分别为9.82个月和9.71个月；ORR分别为2.0%和10.0%，DCR分别为64.7%和58.6%，上述各项指标的组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。由于研究为单臂II期试验，还需要进行III期临床试验来证实！
2.一线、二线治疗选用安罗替尼均需谨慎！
ALTER0802试验是一项非随机、单臂的II期研究，旨在评价安罗替尼用于晚期HCC（肝细胞癌）一、二线治疗的安全性和有效性。共纳入了43例HCC患者，根据是否一线接受过全身化疗或靶向治疗的方案分为两组：一线治疗（n=26）和二线治疗组（n=17）。安罗替尼的使用剂量是12mg/天，口服两周后，停药一周。研究结果表明，两组（一线 vs 二线）的PFS 12w为80.8% vs 58.8%；mOS为10.8 vs NR，mTTP为5.5 vs 4.01个月，DCR为84.6% vs 76.5%，PFS 24w为43.2% vs 22.1%。研究只初步显示出安罗替尼治疗HCC的有效性，同样需要进一步的研究来证实！
靶向联合免疫检查点抑制剂
1.全球首个肝癌一线免疫疗法：阿替利珠单抗（T）+贝伐珠单抗（A）
基于IMbrave 150研究，美国FDA批准“T+A”组合一线治疗晚期肝癌。研究结果表明，联合治疗组的 mOS 尚未达到，索拉非尼组 mOS 为 13.2 个月，联合组可使OS风险降低 42%（HR=0.58，P=0.0006）；联合组的mPFS为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，疾病进展风险降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。此外，在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚群患者的死亡风险降低了56%，患者6个月生存率达到86.6%，意味着疗效比试验整体人群更出色。
2.基于“T+A”方案的成功，可谨慎选用抗血管生成+免疫检查点抑制剂联合治疗
（1）Keytruda+仑伐替尼（“可乐”组合）
仑伐替尼联合帕博利珠单抗已获FDA批准的突破性疗法认定，该联合方案的Ⅰb 期研究（KEYNOTE-524）在2020ASCO会议上更新了最新数据，中位OS达22.0个月(95% CI ,20.4~NE)， 中位PFS达9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)，ORR达46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%。
Opdivo+仑伐
2020年ASCO-GI会议报告仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（Study-117研究），研究者依据 mRECIST 标准评估，总的ORR为76.7%，DCR为96.7%，临床获益率（CR+PR+SD 持续时间超过23周，CBR）为 83.3%。
（3）阿帕替尼+卡瑞利珠单抗
2018年10月发表于临床肿瘤学杂志中的一项I b期研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著。
值得注意的是，因为联合治疗包含了抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的不良反应，在临床使用过程中，应严格筛选患者，关注患者的肝功能、出血和不良反应风险。对于伴有病毒性肝炎的患者，治疗前和治疗中积极配合抗病毒治疗，治疗中密切监测病毒载量。一般联合用药剂量较单药剂量适当有所下调（具体联合使用剂量应以各联合方案研究中探索的推荐剂量为准），以确保安全性。
不推荐靶向联合化疗/靶靶联合治疗
1.索拉非尼联合厄洛替尼未提高患者总生存
一项国际性、多中心、随机对照III期临床研究共纳入720例Child-Pugh A级的晚期HCC伴有肝硬化患者，随机分为A组（索拉非尼+厄洛替尼，n=362）和B组（索拉非尼+安慰剂，n=358）治疗，主要研究终点是OS。结果显示，A、B两组患者的中位OS分别为9.5 vs 8.5个月；中位TTP为3.2 vs. 4.0个月；ORR为6.6% vs. 3.9%；DCR为43.9% vs. 52.5%；治疗期间药物相关性严重不良反应的发生率为21.0% vs. 22.8%，以上P值均>0.05，差异无统计学意义。
2.索拉非尼联合化疗较单药治疗无显著性差异，不良反应发生率更多
一项索拉非尼联合多柔比星对比索拉非尼单药治疗晚期HCC的Ⅲ期随机对照研究（GALGB 80802）纳入356例晚期肝癌患者。研究结果显示：联合用药组与单药组中位OS分别为9.3个月和9.4个月（HR=1.05，95%CI 0.83~1.31），中位PFS分别为4 vs 3.7个月（HR=0.93，95%CI 0.75~1.16），无明显差异。此外，联合治疗组发生3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少不良事件的患者分别为61例(36.8%)和29例(17.5%)，而索拉非尼单药组分别为1例(0.6%)和4例(2.4%)。
3.两大单臂II期研究结果样本量较少，缺少对照
索拉非尼联合其他化疗药物包括吉西他滨或5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的Ⅱ期研究显示，ORR为3%~4%，中位OS 11.6~13.7个月，中位TTP为3.6~8.0个月。一项多中心、开放单臂研究采用索拉非尼联合吉西他滨及奥沙利铂方案治疗晚期HCC。结果显示：中位OS 15.7个月，中位TTP 10.3个月。这些结果均为II期研究，缺乏对照，仍需大样本随机对照研究加以证实。
靶向怎么联合放疗
1.对于早期肝癌患者，不推荐消融根治性治疗后给予靶向药物辅助治疗
刊登在《柳叶刀 肿瘤学》杂志上的是一项III期、双盲、安慰剂对照研究（STORM），在28个国家的202个地点(医院和研究中心)对经手术切除(900例)或局部消融(214例)后放射完全缓解的肝癌患者中进行。随机分为术后辅助索拉非尼组和安慰剂组。研究结果显示：两组患者的中位PFS无显著差异，分别为33.3个月和33.7个月（P=0.26），中位无复发生存期分别为8.5 vs 8.4个月。数据表明，索拉非尼在肝细胞癌切除术或消融后的辅助治疗中并不是一种有效的干预手段。
2.局晚期肝癌患者，建议肝内病灶放疗同时谨慎使用索拉非尼，可考虑序贯索拉非尼
一项Ⅱ期研究入组了40例不可切除且不适合接受TACE治疗的局部晚期肝癌患者，给予肝脏病灶常规放疗同步联合索拉非尼治疗，并序贯服用索拉非尼直至疾病进展。全组患者放疗后1个月时的ORR达到了55%，2年总生存率及照射野内无进展生存率分别为32%和39%。但≥2级肝脏毒性的发生率达到了35%，包括3例死亡，提示同步治疗存在较大的潜在风险。
相对于同步放疗和靶向治疗，先放疗后靶向可取得更好的疗效和安全性。韩国开展的一项Ⅱ期研究入组了47例BCLC C期肝癌患者。患者接受肝内病灶的常规分割放疗，在放疗的前、后5天给予持续的5-FU及四氢叶酸肝动脉泵注化疗，并于放疗结束后4周开始口服索拉非尼。全组患者的中位OS达到了24.6个月（95%CI=10.9~38.4），中位PFS为个月。不良反应总体可耐受。
3.晚期肝癌靶向治疗可考虑对寡转移病灶行立体定向放疗（SBRT）
一项前瞻研究在60例肝癌肺转移患者中对比了索拉非尼联合肺内病灶SBRT与单纯SBRT的疗效。研究发现，联合治疗的中位PFS及OS均优于单纯SBRT。联合治疗组总有效率80.2%，显著高于对照组(73.3%)(P=0.045)；联合治疗组中位疾病进展时间为8.5个月，对照组为4.6个月，具有统计学差异(P=0.02)；联合治疗组中位生存时间为13.2个月，对照组为11.8个月，两组差异有统计学意义(P=0.019)。毒性反应可耐受，提示可以在晚期肿瘤靶向治疗的同时给予寡转移病灶SBRT。
靶向怎么联合TACE
1.早、中期肝癌患者可考虑TACE联合索拉非尼
一项Ⅱ期临床研究（TACTICS）中，入组了33家日本医院，197例不可切除的原发性肝癌患者，在该研究中，除了OS外，采用了共同主要观察终点PFS。研究结果显示，常规TACE联合索拉非尼组患者的中位PFS达到了25.2个月，常规TACE组患者中位PFS为13.5个月（P=0.0060）；TACE联合索拉非尼组和单纯TACE组1年OS率分别为96.2%和82.7%；2年OS率分别为77.2%和64.6%。该研究结果显示在无血管侵犯、无肝外转移、不可切除的早中期肝癌患者中，采用TACE联合索拉非尼能够提高临床疗效。但是，该研究是一项Ⅱ期临床研究，因此，专家建议早、中期患者可考虑使用这一方案。
2.合并有门静脉癌栓和肝外转移的晚期肝癌，可尝试靶向药物联合TACE治疗
多项回顾性研究以及Meta分析结果显示：TACE联合索拉非尼比单纯TACE能够改善晚期肝癌患者的生存获益。一项系统回顾和Meta分析的结果显示，在合并有门静脉癌栓的情况下，TACE与索拉非尼联合治疗比单纯TACE有更好的肿瘤ORR（OR=3.59，P=0.0005）和疾病控制率（OR=4.72，P=0.0020）。相比单纯TACE，TACE与索拉非尼联合治疗提高了患者的6个月和1年的OS（P＜0.000 01）。但是，另一项研究结果显示，在合并门静脉癌栓或/和肝外转移的晚期肝癌中，TACE联合索拉非尼比单纯索拉非尼能够延长患者的TTP（2.7 vs 2.1个月，P=0.011），但是OS（9.1 vs 6.7 个月，P=0.2100）并未显著获益。目前尚缺乏TACE联合靶向药物与单独使用靶向药物的前瞻性的Ⅲ期临床对照研究，因此，TACE联合分子靶向药物在晚期肝癌中的应用仍存有争议。
3.肝功能良好合并门静脉癌栓的晚期肝癌，建议HAIC联合索拉非尼/靶向药物
在JAMA Oncology上发表的一项以中国肝癌患者为研究对象，5家医院参与的随机、开放、平行分组的Ⅲ期临床研究结果显示，以FOLFOX方案的HAIC联合索拉非尼治疗的OS及PFS优于单独使用索拉非尼治疗。联合组的中位OS为13.37个月，单纯索拉非尼组的中位OS为7.13个月，HR为0.35（95%CI=0.26~0.48，P＜0.01）。联合组的PFS为7.03个月（95%CI=6.05~8.02个月），索拉非尼组的PFS为2.6个月（95%CI= 2.15~3.05个月），HR为0.33（95% CI= 0.25~0.43，P＜0.001）。
靶向药物不良反应处理
1.遵循用药前宣教、用药中密切观察、重点关注原则
目前肝癌常用的靶向药物均为抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）为主的多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，不良反应可累及全身多个系统和器官。应根据不良反应发生程度采取暂停给药、减量给药或永久停药。建议用药前进行健康宣教，告知患者可能发生的不良反应的表现并采取适当的预防措施（如鼓励患者适度进行身体锻炼，预防性应用皮肤尿素软膏、调整饮食结构避免腹泻便秘等发生），用药过程中特别是用药早期需监测血压，至少每周1次。出现症状及时就医进行专科治疗。
2.可选用中医药治疗靶向药物相关腹泻及皮肤黏膜毒性反应
（1）皮肤黏膜毒性反应
研究人员进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以研究局部应用复方丹熊颗粒(CDG)治疗与靶向治疗相关的皮肤毒副作用的疗效。110名由靶向治疗引起的皮肤毒性患者被随机分配到CDG组或安慰剂组。研究结果表明，CDG组总有效率为77.61%(52/67)，安慰剂组总有效率为27.27% (9/33)(P < 0.0001)。与安慰剂治疗相比，CDG治疗在手足皮肤反应(95.45%对27.27%)、痤疮样爆发(69.23%对30.78%)和甲沟炎(68.42%对22.22%)方面取得了更高的总有效率。
（2）腹泻
中医药对治疗靶向药物导致的腹泻有效。具有疏肝健脾、利水渗湿功效的中药复方可有效缓解靶向药物相关腹泻。PHY906 (KD018)是中药四味方剂，在一项小鼠模型研究中证实其不仅可以改善腹泻，还可以协同增加靶向药物的抗肿瘤作用。
（3）疲乏
一项多中心、双盲试验，将存在疲劳不良反应的肿瘤患者随机分配到西洋参组和安慰剂组。在MFSI-SF（多维疲劳症状清单-短表）的一般亚量表中，在第4周时，西洋参组相比基线的变化分值为14.4，而安慰剂组为8.2 (P = .07)。在第8周时，西洋参组的变化为20，安慰剂组为10.3(P = .003)，差异具有统计学意义。
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