总生存期15个月!转移性肝内胆管癌一二线化疗进展后,舒尼替尼三线治疗有效!

肝内胆管癌(iCCA)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤。大多数CCA患者在出现时被诊断为晚期,因此失去了根治性手术的机会。到目前为止,对晚期CCA患者可用的系统疗法效果有限,患者预后非常差,中位总生存期(OS)不到12个月。目前,胆管癌一线治疗只有GC标准化疗方案。虽然胆管癌也在靶向治疗领域进行了多项研究,但获批的靶向药物仅有FGFR抑制剂Pemigatinib,且是用于胆管癌的二线治疗。在此,我们报告一位iCCA患者,在一线和二线化疗后进展迅速,出现多处转移,并伴有VHL基因突变,在接受三线舒尼替尼治疗后,总生存期达15个月!

患者就诊过程及整体情况

基本情况:

患者为一名46岁亚裔女性,于2017年11月入住四川大学华西医院,主诉腹胀、厌食症2个月。

辅助检查:

腹部增强MRI:示肝左叶多发肿块,最大直径7.3 cm;所有肿块在动脉期均有明显的边缘强化,并侵犯门静脉左侧。

胸部X光:未发现明显异常。

免疫组化(IHC)染色:PCK (+)、EMA(+)、CK7 (+)、CK19 (+)、HCC (-)、GPC-3 (−)、AFP (−)。

术后病理:低至中分化腺癌,来自肝内胆管,侵及肝包膜,出现包括胃左动脉、肝动脉、腹腔干和后胰十二指肠6个淋巴结转移。

临床诊断:

原发肝内胆管癌伴区域淋巴结及远处转移,(TNM)分期为pT4N1Mx。

抗肿瘤治疗过程

1.手术治疗一个月后复发,多发骨转移

在例行术前检查后,于2017年11月30日行肝左叶、尾状叶切除术及区域淋巴结切除术。术后1个月左右,患者感到右肩疼痛,右臂活动受限。2017年12月29日胸腹部增强CT显示双侧肺、右肱骨、左肋骨、胸骨多发转移,心脏膈角、肝胃韧带、主动脉旁淋巴结增大。骨CT证实多发性骨转移,胸骨肿块活检显示转移性低分化腺癌来自肝内胆管,IHC染色显示PCK(+)、CK19(弱+)、DPC4(+)、WT-1(−)、CK5/6(−)、P63(−)、TTF-1(−)和NapsinA(−)。诊断为肺和骨转移性iCCA (pT4N1M1, IV期)。

2.吉西他滨+卡培他滨一线治疗,2个周期后疾病进展

给予吉西他滨1000 mg/m2(第1天和第8天)和卡培他滨1000 mg/m2(第1天~第14天),每3周一次。同时给予阿片类镇痛药和姑息性放疗以减轻肩痛。每3周注射唑来膦酸预防病理性骨折。化疗两个周期后,CT扫描发现肺转移病灶明显增大,残肝出现新病灶,疾病进展。

3.mFOLFIRINOX方案二线治疗,3个疗程后疾病进展

与患者及家属讨论后,每2周给予改良的FOLFIRINOX方案(奥沙利铂85 mg/m2/d +伊立替康150 mg/d +亚叶酸400mg/d +氟尿嘧啶1200 mg/m2/d)。患者化疗耐受良好,无严重不良反应发生。不幸的是,2018年6月,在接受3个疗程改良的FOLFIRINOX方案后,影像学检查显示肺、肝和骨骼(包括脊柱)的转移增加和扩大,提示疾病进展。

4.舒尼替尼三线治疗,2个月后疾病稳定(SD) 

考虑到进展迅速且没有标准的三线治疗方法,患者进行NGS测序。结果显示VHL基因在手术标本中出现突变,但在血浆中没有,说明VHL基因存在体细胞突变而不是种系突变。鉴于VHL突变被报道为舒尼替尼疗效的预测因子,2018年6月5日,患者接受舒尼替尼37.5 mg/ 天治疗。患者给予舒尼替尼2个月后病情稳定(SD)。约3个月后,腹部CT示心膈角、肺和胸骨转移淋巴结缩小,肝脏明显液化性坏死。2018年11月12日最后一次影像学检查显示为SD。

但不幸的是,大约6个月后,也就是2018年12月,患者发高烧,严重厌食症,身体极度虚弱,被家人送往当地医院。2018年12月12日,患者停止服用舒尼替尼,最终于2019年3月23日去世。虽然患者患有多发性转移,但她从诊断为骨和肺转移性iCCA后获得了相对较长的15个月的OS,并在舒尼替尼三线治疗后存活了9个月。

总结

典型的CCA通常通过胆管和淋巴系统传播,使肝脏和淋巴结成为最常见的转移部位。骨转移在CCA是罕见的,预后很差。据报道,发生骨转移的CCA的中位OS不超过4个月。本例患者在手术1个月后就被诊断为肺部和骨骼的多发性转移,这种转移具有很高的侵袭性,在临床上很少见。两种一线二线化疗效果均较差,无进展生存期(PFS)不超过3个月。考虑到该病的致命性特点和进展迅速,医生根据VHL基因体细胞突变的NGS结果,给予舒尼替尼三线治疗。幸运的是,患者在服用舒尼替尼后存活了9个月,并获得了最佳的生活质量。据研究人员所知,这是第一次报道VHL突变的转移性iCCA患者,并接受舒尼替尼治疗。作为一种高度异质性的恶性肿瘤,建议在晚期iCCA中进行基因测序,并按照精准医疗的理念进行临床治疗。

参考文献:

Third-line sunitinib treatment in a VHL-mutated metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma: a case report and literature review

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