在过去的15年中，以检查点抑制剂为代表的免疫疗法带来了癌症治疗的巨大改变，但是这类疗法的有效性仍然有限。例如大多数接受PD-1/L1抑制剂治疗的患者没有获得完全缓解，只有少数患者在治疗后，肿瘤会持久消退。为了增强免疫检查点阻断疗法，科学家们正在开发各类联合治疗策略。其中，与NK细胞的过继转移结合使用是一种很有希望的途径。NK细胞可介导直接的肿瘤裂解和T细胞的活化和募集，但是在单次采血过程中可以分离出的NK细胞数量有限，并且供体之间NK细胞的数量和质量也存在明显差异。11月4日，在Science Translational Medicine上发表的一篇最新研究中，来自美国明尼苏达大学和Fate Therapeutics的研究人员开发了一种稳健高效的生产系统来克服这一障碍，并且证明了这种来自诱导多能干细胞（iPSC）的NK细胞能产生炎性细胞因子，可以和T细胞、PD-1抗体协同作用来进一步增强抗肿瘤反应。
来源：Science Translational Medicine这种由iPSC衍生来的NK细胞被称为iNK细胞，大规模扩增生产方法如下图所示。数据显示，iNK细胞在整个培养期间具有持续的高扩增率，并在转录上类似于原代外周血NK细胞。iNK细胞的扩增与性能（来源：Science Translational Medicine）在卵巢癌异种移植小鼠模型中，iNK细胞表现出强大的抗肿瘤功能，小鼠在治疗后，肿瘤负担显著并持续减少。与对照组相比，治疗组的中位存活时间较长（53 vs 35天），而且iNK细胞能在冻结/解冻循环后仍保持强大的抗肿瘤功能。
iNK细胞的过继转移延缓了小鼠的肿瘤进展（来源：Science Translational Medicine）
接下来，研究人员评估了iNK细胞过继转移的联用是否可以改善依赖T细胞的免疫疗法，并克服检查点抑制剂的耐药性。首先，研究人员测试了iNK的招募作用，他们发现iNK细胞在体外和体内均能促进CD4和CD8 T细胞的募集。
iNK细胞在体外和体内招募外周血T细胞（来源：Science Translational Medicine）
而且，当iNK细胞与T细胞和PD-1抗体联合使用时，能增强炎性细胞因子的分泌和肿瘤的裂解。体外实验中，在iNK细胞、活化的T细胞和PD-1抗体共同存在的情况下，肿瘤细胞数量减少了99%，而在存在iNK细胞和活化的T细胞，没有PD-1抗体的情况下，肿瘤细胞数量减少了60%。
iNK细胞与T细胞和抗PD-1抗体协同作用（来源：Science Translational Medicine）
在体内小鼠模型中，上述结果得到了验证。在实验进行到第35天后，接受三联疗法（iNK细胞、活化T细胞和PD-1抗体）的小鼠的肿瘤显著小于其它接受活化T细胞、iNK细胞、PD-1抗体单独治疗或两两组合治疗的小鼠。
iNK细胞与T细胞和PD-1抗体结合促进体内持久的肿瘤控制（来源：Science Translational Medicine）
由于iNK细胞来源于可再生的原料（iPSC），并且能够一次性生产出大剂量的药物，因此iNK细胞代表了一种用于免疫疗法的“现货型”细胞来源。iNK细胞能增强免疫检查点抑制剂疗效的特性更使其具有使“冷”肿瘤变“热”的巨大潜力。
参考资料：
1# Frank Cichocki, Ryan Bjordahl, Svetlana Gaidarova et al. iPSC-derived NK cells maintain high cytotoxicity and enhance in vivo tumor control in concert with T cells and anti–PD-1 therapy. Science Translational Medicine (2020)
