全面解读MET靶点及已上市靶向药物!

近年来,精准靶向治疗已经成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的重要手段之一。除了EGFR、ALK、ROS1等研究比较透彻的常见靶点外,越来越多突变率较低的肺癌罕见靶点进入人们的视野。其中值得关注的是MET罕见突变。
MET突变以及c-MET过表达等可能作为癌症的驱动因素存在,也可能作为EGFR抑制剂ALK抑制剂等靶向治疗药物的耐药原因出现,因而具有非常广泛的应用前景。

什么是MET靶点?

MET 基因位于人类 7 号染色体长臂(7q21-31),编码 c-Met 蛋白,属于酪氨酸激酶受体,c-Met 是肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体,主要包括三个结构域:胞外区、跨膜结构、胞内区。这一受体分布于内皮细胞、上皮细胞、神经细胞、造血细胞等。
MET通路异常包括三种发生方式:
MET基因14号外显子跳跃突变:一种能够独立致癌的驱动基因变异。在NSCLC已知驱动基因中,其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后,位列第四,发生率为3%~4%,通常与其他驱动基因共存的情况较为罕见。MET ex14跳跃突变好发于高龄(>70岁)、男性、晚期疾病的患者,预后不佳。其中,肺肉瘤样癌(PSC)这种病理类型的患者需要注意,PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤,占NSCLC的0.1%~0.5%。在肺肉瘤样癌(PSC)中MET 14外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%
MET基因扩增:在初治患者中发生率大约2%-4%;同时也是EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者使用EGFR-TKI治疗后获得性耐药的机制之一
MET基因过表达:几乎在所有肺癌患者中均可发现,占比高达25%-75%

已上市的MET抑制剂

目前全球有三款针对MET基因突变的MET抑制剂上市:
卡马替尼
2020年5月7日,美FDA加速批准MET抑制剂Capmatinib(卡马替尼,商品名Tabrecta)上市,用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。
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