｜光皮肤病学专栏｜2021年EADV报道——聚焦前沿：银屑病治疗进展

第30届欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV）于2021年9月29日至10月2日举行。受新冠肺炎疫情影响，本次EADV“银屑病”论坛在2021年9月30日以线上形式召开，会议分为上下半场，共8位讲者分别以“银屑病表型的分子遗传学基础”、“银屑病：一种系统性疾病、银屑病的心理负担”、“何时（及如何）使用传统的系统治疗”、“2021年的TNF抑制剂”、“靶向IL-17和IL-23”、“基于病理生理的新治疗靶点”及“已有的和即将面世的小分子药物”为题，进行了精彩讲述和热烈讨论。

1. 银屑病表型的分子遗传学基础 Molecular and genetic basis of psoriasis phenotypes

来自英国伦敦国王学院圣约翰皮肤病研究所的Satveer Mahil教授首先为我们介绍了银屑病的全球负担，包括全球患病人数、社会负担及经济负担。慢性斑块型银屑病是由遗传、环境、免疫因素共同介导，并且具有较高的遗传倾向，因此，寻找与其发病相关的基因是一个重要而具有挑战性的工作。既往的研究已经证明HLA-C*06:02是与银屑病相关的最主要基因，并且与早发银屑病、重度银屑病、Koebner现象及感染后的银屑病相关。在未来，银屑病基因学研究依然面临着巨大的挑战和机遇。例如，基于基因资料进行多基因风险评分；通过孟德尔随机化法进行因果关联评价；通过基因学研究以达到个体化治疗等。至于银屑病中较严重的类型——脓疱型银屑病，也与多种基因相关，包括IL36RN、CARD14和AP1S3等。正是基于科学家们在银屑病基因学方面不断的探索和研究，才使得靶向治疗成为可能，给银屑病患者带来了希望的曙光。

2. 银屑病：一种系统性疾病 Psoriasis: a systemic disease

来自维罗纳大学的Paolo Gisondi教授为我们讲了一个故事。这是一名25岁的女性患者，她是一名即将毕业的医学生，离家远行，独自一人在维罗纳求学，而银屑病严重的影响了她的情绪和人际关系。那么，对这名患者来说，采用什么样的治疗策略是最合适的呢？这名患者银屑病皮损并不十分严重，教授说，也许之前我会选用外用制剂、光疗或是短期口服环孢素A治疗，而现在，我更倾向于选择生物制剂治疗。那是因为银屑病不仅是一种皮肤疾病，它还伴随着许多共病，可能会导致更为严重的后果，早期的系统性干预能够控制患者病情的发展。因此，教授提出一个问题，抗风湿药物能否降低斑块型银屑病患者罹患银屑病关节炎的风险？通过他们团队的研究，他发现抗风湿药物的使用以及更早的系统性治疗能够降低患者罹患银屑病关节炎的风险。这些结果提示，如今我们有了更有效、更安全的资源来帮助我们的患者，我们有条件对患者进行早期干预来帮助他们更好地提高生活质量。

3. 银屑病的心理负担 Psychological burden of psoriasis

银屑病虽不具有传染性，但是其病程迁延、并且有明显皮肤表现，给许多患者带来了困扰。来自亚里士多德大学的Dimitrios Ioannides教授就银屑病给患者带来的病耻感、心理和社会功能造成的影响进行了深入的剖析。据统计，30%的银屑病患者会出现焦虑或抑郁的问题，而这种情绪问题又会导致银屑病的加重或皮损难以清除，形成恶性循环。文献报道，一些细胞因子，如IL-17、TNF-α，同时在银屑病和抑郁中产生致病作用。不仅如此，银屑病的共病，例如糖尿病、肥胖、炎症性肠病等，也会增加银屑病患者患精神疾病的风险。更为严峻的是，伴有银屑病的抑郁患者的治疗往往更加困难，因为他们更加绝望、拒绝家人和社会的支持并常常伴随着认知功能的减退。由此可见，银屑病的治疗需要皮肤科、风湿科及精神心理科密切合作，从而从各个方面解决患者的问题。

4. 何时（及如何）使用传统系统治疗 When （and how） to use classical systemic treatment

事实上，即使在生物制剂飞速发展的今天，传统系统治疗仍然被各种指南推荐为银屑病的一线用药。来自佩斯大学的Rolland Gyulai教授带领我们梳理了目前传统的系统性抗银屑病药物的标准治疗方案，包括选择药物种类的选择、剂量等，如何兼顾药物的有效性及安全性等，并分析了传统抗银屑病药物的使用现状、何时采用传统系统治疗、为什么需要传统抗银屑病药物。如环孢素、甲氨蝶呤、阿维A、富马酸分别适用于不同情况：甲氨蝶呤在关节病型银屑病中被推荐使用，但是需要进行密切的实验室指标监测；阿维A不产生免疫抑制，但是起效缓慢；环孢素起效迅速，但是副作用较大，只适合短期使用；富马酸安全性较高，但是不能用于孕妇。通过Rolland Gyulai教授的分析，我们不难看出，环孢素、甲氨蝶呤、阿维A、富马酸的运用需要临床医生仔细评估、衡量风险与获益。如今，生物制剂被不断研发，疗效显著，但传统系统治疗药物经济实惠、只需口服给药且安全性已知，依然有着自己的独特优势。

5. 2021年的TNF抑制剂 TNF inhibitors in 2021

来自根特大学的Jo Lambert教授为我们详细介绍了TNF抑制剂的商品名、生物类似药、价格、在银屑病中的运用等。TNF抑制剂目前在银屑病的治疗中有着举足轻重的地位，包括依那西普（Etanercept）、英夫利西单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、戈利木单抗（Golimumab）、赛妥珠单抗（Certolizumab-pegol）等。去年欧洲银屑病指南将Etanercept、Inflixmab归为二线治疗，而Adalimumab和Certolizumab-pegol被归为一线治疗方案中。实际上，不仅仅在银屑病，TNF抑制剂在风湿性关节炎、强制性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎中都被广泛使用。但是，TNF抑制剂的原研药价格还是相对昂贵，他们的生物类似药给了患者更多的选择。与原研药相比，生物类似药价格低廉却有着同样疗效，然而，在比利时，生物类似药的市场占有率却不高，这可能是由于对生物类似药缺乏信任、转换新药的动力不足等因素所导致的。在TNF抑制剂的使用过程中，定期来院监测是比较耗时耗力的，对于使用过程中的监测，教授的团队也正在致力于研发家庭采样、快速检测的方法，以期为患者带去福音。

6. 靶向IL-17和IL-23 Targeting IL-17 and IL-23

来自洛桑大学的Curdin Conrad教授用一句话“在找到治愈方法之前，最好的治疗方法是在皮损的改善与副作用和不便之间找到最佳平衡”引出了本次讲课的主题。IL-17、IL-23、TNF是银屑病发病中的重要因素，如今已经研发了针对靶点IL-17、IL-23、TNF的各种生物制剂。这些细胞因子是由不同细胞分泌，并作用于不同的细胞，这可能揭示了为什么IL-17抑制剂在克罗恩病中疗效和安全性不佳，但IL-23抑制剂却显示出了良好的疗效和安全性。在银屑病的治疗中，患者往往面临不止一种选择，临床医生需要根据药物的疗效和安全性、疾病的类型和活动程度以及患者的年龄、性别和治疗预期等来选择药物。2020年发表在BJD的2篇文章表明，依奇珠单抗（Ixekizumab）在12周之前银屑病皮损面积与严重程度指数（PASI）100的应答率显著高于古塞奇尤单抗（Guselkumab），但是在治疗24周时被Guselkumab反超；司库奇尤单抗（Secukinumab）在治疗4周时的PASI 90的应答率显著高于Risankizumab，但从16周和52周的数据来看，Risankizumab在16周至52周患者的PASI 90应答率在74%～90%，超过Secukinumab的57%～66%。综合IL-17、IL-23抑制剂的差别，Curdin Conrad教授推荐IL-23用于更严重、肥胖以及合并炎症性肠病的患者；推荐IL-17用于需要快速起效或银屑病关节炎的患者。

7. 基于病理生理的新治疗靶点 New therapeutic targets based on pathophysiology

来自密歇根大学的Johann Gudjonsson教授首先介绍了银屑病的特点，银屑病是一种以过度增殖为特点的皮肤疾病，炎症浸润多为淋巴细胞和树突状细胞，银屑病的上皮分化异常类似于伤口愈合——有时被称为“再生成熟”。银屑病的病理生理机制非常复杂，不同分型的银屑病与不同的细胞因子有关，例如斑块型银屑病以IL-17为主要致病细胞因子，TNF抑制剂诱导的银屑病（paradoxical psoriasis）以IFN为主要致病细胞因子，脓疱型银屑病以IL-36为主要致病细胞因子。目前，一些新研发的靶向药物，如TYK2、Bimekizumab、Spesolimab、Imsidolimab正在进行二期和三期临床试验。Johann Gudjonsson教授指出：银屑病是一种复杂的遗传易感的炎症性皮肤病，与遗传易感性相关的治疗更有可能在临床试验中获得成功，在未来几年内，针对银屑病和脓疱性银屑病将会有更多靶向关键致病通路的新型药物获批。

8. 已有的和即将面世的小分子药物 Existing and upcoming small molecules

随着对银屑病发病机制研究的不断深入，治疗银屑病的小分子靶向药物不断被研发，与生物制剂相比，小分子药物具有安全、疗效好、稳定性好、制备简便、成本低的优势。来自卡罗林斯卡医学院的Eniko Sonkoly教授首先介绍了银屑病的通路，包括PDE4/cAMP、JAK/STAT pathway及IL-17/Act1等，针对这些通路，目前研发出来的药物有PDE4的抑制剂阿普斯特（Apremilast）、克立硼罗（Crisaborole）、罗氟司特（Roflumilast）等；JAK抑制剂托法替尼（Tofacitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）等；TYK2抑制剂Deucravacitinib、PF-06826647等；HSP90抑制剂RGRN-305等。Apremilast在头皮银屑病、甲银屑病、掌跖银屑病中均显示出了较好的疗效，经过16周的治疗，58.4%的头皮银屑病患者达到了头皮医生总体评分（scPGA） 0-1；62.4%的甲银屑病患者达到了甲银屑病严重程度评分（NAPSI） 50；69.0%的掌跖银屑病患者达到了掌跖医生总体评估（PPPGA） 0-1。在一项Roflumilast治疗斑块型银屑病的研究中，同样显示出了较好的疗效。在一项三期临床研究中，经过16周的Deucravacitinib治疗，58.4%的患者达到了PASI 75。虽然小分子药物的起效不如生物制剂迅速，但是小分子药物只需要口服或外涂，无需注射，使用便捷、安全性高。目前小分子药物的临床试验正在进行中，而未来，也亟待获得高质量的临床数据，以便更好地指导临床实践。

本场论坛深入研讨了当前银屑病的基础研究和治疗现状，聚焦银屑病治疗的新方向，致力于解决临床实践中面临的实际问题。本次论坛以会为媒，各国专家学者齐聚一堂，会议精彩纷呈，为全球皮肤科临床工作者、科研人员带来了一场学术盛宴。

通讯作者：

史玉玲，Email:[e-mail]