【独家】HIV治疗药物Dolutegravir产品简报
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导读：
Dolutegravir是由VIIV HLTHCARE研发的新一代HIV治疗药物，2013年8月12日获美国FDA批准上市，其单方片剂商品名“TIVICAY”。当地时间2017年11月21日，美国FDA批准了VIIV HLTHCARE公司第二款含Dolutegravir的复方制剂，商品名为“JULUCA”。
1. 注册概述
1.1 单方产品概述
Dolutegravir是由VIIV HLTHCARE研发的新一代HIV治疗药物。
2013年8月12日，以其钠盐（Dolutegravir sodium）为唯一活性成分的口服片剂获美国FDA批准上市，商品名“TIVICAY”。 AUROBINDO的仿制药于2016年9月19日获得暂定批准，尚未上市销售。2014年1月16日，“TIVICAY”获欧洲药品管理局批准。由于欧盟范围内的艾滋病治疗药物必须经集中审批程序，故不存在MRP和INP程序上市的本品。2014年3月24日，“TIVICAY”获日本PMDA批准。2015年12月30日，“TIVICAY”获中国进口注册证，注册证号为：H20150683。目前，尚无国产仿制药上市。
注：蓝色字体为暂定性批准(Tentative Approval)。
1.2 复方产品概述
当前有三款含Dolutegravir的口服复方片剂获批准，商品名分别为“TRIUMEQ”、“JULUCA”和 “DOLUTEGRAVIR, LAMIVUDINE, AND TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE”（尚未上市）。前两者申请人均为VIIV HLTHCARE。TRIUMEQ含活性成分硫酸阿巴卡韦、多替拉韦钠、拉米夫定；JULUCA含活性成分多替拉韦钠、利匹韦林；“DOLUTEGRAVIR, LAMIVUDINE, AND TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE”的活性成分为多替拉韦、拉米夫定、富马酸替诺福韦二吡呋酯。
2014年8月22日，TRIUMEQ获美国FDA批准，成为第一个多替拉韦复方制剂。2017年8月2日，MYLAN的复方产品获暂定性批准。2017年8月18日，AUROBINDO的复方产品获暂定性批准。2017年11月21日，美国FDA批准了VIIV HLTHCARE公司第二款含Dolutegravir的复方制剂，商品名为“JULUCA”。由此可见，除TRIUMEQ所含多替拉韦钠外，其余复方制剂均以多替拉韦（游离碱）为活性成分。
在美国以外获准的含Dolutegravir的口服复方片剂只有“TRIUMEQ”。2014年9月1日，“TRIUMEQ”获欧盟EMA批准，由于欧盟范围内的艾滋病治疗药物必须经集中审批程序，故不存在MRP和INP程序上市的本品。2015年3月16日，“TRIUMEQ”获日本PMDA批准。2017年7月26日，CFDA批准进口“TRIUMEQ”，注册证号：H20170345。
注：蓝色字体为暂定性批准(Tentative Approval)。
1.3 相关信息
（1）VIIV HLTHCARE是一家专门致力于HIV感染治疗的药企，于2009年11月由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)和辉瑞(Pfizer)共同创建，2012年盐野义(Shionogi)入股该公司。三者所持股权比例分别为：葛兰素史克76.5%、辉瑞13.5%、盐野义10%。因葛兰素史克为控股公司，故有些报告中将原研商定为GlaxoSmithKline。
（2）Dolutegravir的中文译名有“多替拉韦”、“度鲁特韦”、“多鲁特韦”、“多特雷韦”等，CFDA采用“多替拉韦”的译名。
2. 药学概述
2.1 适应症
TIVICAY是一种人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTI)，适用与其他抗逆转录病毒药联用，为治疗成年和年龄12岁及以上、体重至少40 kg儿童的HIV-1感染。
TRIUMEQ可单独或与其它药品联合使用，以降低血液中HIV病毒的含量增加免疫细胞数量，从而降低发展成为艾滋病或艾滋病相关疾病的可能性。
2.2 药理作用
多替拉韦为 HIV 整合酶抑制剂，能够阻止 HIV 病毒进入细胞，可与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人和年满 12 岁的儿童患者。
2.3 不良反应
TIVICAY：头痛，胃痛，嗳气，面部潮红，入睡困难或觉醒困难，疲劳，肌肉或关节酸痛等。
TRIUMEQ：可能有灼烧感，皮疹，过敏，眩晕，极度乏力，咳嗽，喉干，呼吸困难等严重甚至危及生命的副作用。
2.4 警告和注意事项
TIVICAY曾报道超敏性反应和皮疹，有时导致包括肝损伤为特征的器官功能不全。乙肝或丙肝患者随TIVICAY的使用可能存在转氨酶恶化或发生升高风险增加。接受抗逆转录病毒治疗患者中曾观察到机体脂肪重新分布/积蓄，面部消瘦，乳房肿大和“库欣氏症候群”的外观。
TRIUMEQ单独使用或联合其他药物使用时可导致危及生命或可能危及生命的乳酸累积；乙肝患者服用TRIUMEQ停药后其乙肝病情可能出现迅速恶化；拥有“HLA-B (type 5701)”基因的患者服用后过敏风险大于常人。
3.临床概述
3.1 TIVICAY临床简报
Tivicay在成人抗HIV研究中的有效性主要表现在四个方面。研究有效性的主要措施是大鼠，其结果与患者在血液HIV病毒水平降低程度相当，均小于50 copies/ml。
两份未接受过HIV治疗患者的研究：
第一份研究涉及822名患者，Tivicay单药每天服用一次及联合其他两种NRTIs抗HIV药物合用每天服用一次，与raltegravir对比。88%的Tivicay用药患者（411中361例见效）和85%的raltegravir用药患者（411人种的351例见效）在用药后48周见效。
第二份研究涉及833名患者，他们被给予包含Tivicay联合两种NRTIs抗HIV药物或者Atripla（依发韦仑、恩曲他滨、替诺福韦双吡呋酯）联合两种非聚合酶抑制剂的抗HIV药物的联合治疗。实验48周后，给予Tivicay联合治疗的大鼠88%见效（414例中364例见效），给予Atripla联合治疗的大鼠有81%（419例中338例见效）。
另外两份先前抗HIV治疗停止的患者的有效性研究：
第一份研究涉及715个先前接手过非聚合酶抑制剂治疗的患者，预计他们不会产生此类别药物抵抗。患者被给予抗HIV联合治疗，包括Tivicay或raltegravir。48周后，71%的Tivicay联合用药大鼠见效，64%的raltegravir联合用药大鼠见效。
第二份研究涉及183例先前接受过治疗并且对包括聚合酶抑制剂在内的药品抵抗的患者。每天给予Tivicay两次，69%的大鼠在24周后见效。
正在进行的对儿童和未成年人研究表明：未成年人可采用成人剂量的Tivicay。申请公司随即公布了对23名6到12岁按体重给予Tivicay剂量的受试者的研究结果。结果表明：他们与成年人及未成年人的血药水平相似，受试效果相似。
3.2 TRIUMEQ临床简报
Dolutegravir sodium、abacavir sulfate和lamivudine的联合用药在一份有833名先前未治疗的患者参与的研究中做出评价。这些数据已经被用于Tivicay的授权。
患者被给予包含Tivicay联合两种NRTIs抗HIV药物或者Atripla（依发韦仑、恩曲他滨、替诺福韦双吡呋酯）联合两种非聚合酶抑制剂的抗HIV药物的联合治疗。研究有效性的主要措施是大鼠，其结果与患者在血液HIV病毒水平降低程度相当，均小于50 copies/ml。48周后，给予Triumeq联合用药的患者88%见效（414例中364例见效），给予Atripla（依发韦仑、恩曲他滨、替诺福韦双吡呋酯）81%见效（419例中338例见效）。对这些数据的搜集延续到第96周，效果依然存在。
申请者对Triumeq在体内的吸收与其它两种单方片剂（dolutegravir and abacavir/lamivudine）进行对比。结果表明：Triumeq的吸收特征与单方片剂相同。
3.3 JULUCA临床简报
JULUCA仅在美国上市。JULUCA的有效性支持报告是在两项代号为SWORD-1和SWORD-2的开放式临床试验中获得的。SWORD-1和SWORD-2在为期148周，随机、多中心、平行的三期临床试验中有等同的表现。受试者由1024名经6个月以上抗逆转录病毒治疗且效果稳定的成年人组成。
3.4 临床研究
药智数据显示，当前全球处于招募状态的临床研究有28份，其中2015年以后的为22份。最早的临床招募为苏黎世大学进行的名为“Characterization of Acute and Recent HIV-1 Infections in Zurich: a Long-term Observational Study”的研究，时间为2002年1月1日。中国临床试验数据库显示，一例题为“评价dolutegravir在一线治疗失败的HIV-1感染者的安全性和抗病毒活性”三期临床研究已完成招募。
4. 化学概述
4.1 化学基本信息
通用名：多替拉韦钠
INN：dolutegravir sodium
化学名：sodium;(4R,12aS)-9-[(2,4-difluorophenyl)methylcarbamoyl]-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,12,12a-tetrahydro-2H-pyrido[5,6]pyrazino[2,6-b][1,3]oxazin-7-olate
分子式：C20H18F2N3NaO5
分子量：441.36
CAS号：1051375-19-9
分子结构：
4.2 合成路线
美国FDA橙皮书收录的Tivicay在专利与排他权部分的专利9242986展示了对包含多替拉韦在内的几种吡啶酮衍生物合成方法，并对dolutegravir sodium的多种晶型进行了保护。该合成路线的特征在于对于三环中α-氧代哌嗪环的构建以及含二氟苯侧链的链接。路线如下图所示。
药智药物合成数据库收载了多替拉韦及其中间体的合成路线。该路线以3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮为起始原料，经过11步反应得到原料药多替拉韦。路线如下图所示。
美国专利US 9573965综述了多替拉韦物质专利US 8129385和US 8217034中的制备路线。前者的工艺步骤中存在大量后处理提纯的工作，后者由于使用了较大量价格昂贵的Pd(PPh3)4使得其工业应用受限。专利US 9573965申请了一种多替拉韦合成路线和中间体（R）3-氨基丁醇的制备方法。
4.3 原料药注册情况
美国药物主文件(DMF)注册情况：
尚无企业持有多替拉韦的CEP证书。
5. 总结
Dolutegravir是一个整合酶抑制剂，获批普遍用于感染艾滋病病毒的人群。Dolutegravir可用于治疗先前未经过治疗的艾滋病病毒感染者（首次治疗），也可用于先前已经接受过治疗的感染者(treatment-experienced)，后者包括接受过整合酶抑制剂治疗的患者。
我国免费提供艾滋病抗病毒药品，中国疾病预防控制中心受卫生部委托制定年度药品需求计划并组织药品集中招标采购。当前我国主要的抗艾滋病用药有：齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、奈韦拉平、依非韦伦。上海迪赛诺持有Dolutegravir美国药物主文件，国内对该产品研究较少。
数据来源：
药智美国DMF数据库
药智美国FDA橙皮书数据库
药智美国FDA药品数据库
药智欧盟药品上市信息库
药智进口药品数据库
药智药物临床试验数据库
药智药物合成数据库
药智日本PMDA药品数据库