原发性胃淋巴瘤的治疗策略
摘要：胃是消化道淋巴瘤最常见的发病部位，而最常见的组织学类型是非霍奇金淋巴瘤中的低度恶性黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。幽门螺杆菌（HP）感染导致的慢性胃炎与原发性胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤密切相关。HP阳性的早期胃MALT首选抗生素联合质子泵抑制剂的根除HP治疗，抗HP治疗后耐药或HP阴性者，应选择放疗。对初治Ⅲ、Ⅳ期的胃MALT，可观察或免疫化疗。DLBCL的治疗参照结内DLBCL的治疗原则。局限期疾病的一线治疗采用3~4周期标准的R-CHOP化学免疫治疗，并序贯受累野放疗，放疗可通过最新照射技术减少腹腔内其他脏器的照射剂量来降低放疗的毒副作用；进展期胃DLBCL，宜R-CHOP化疗6~8周期。由于放疗、化疗、抗HP治疗取得的高有效率、器官保留以及生活质量的优势，手术切除对于原发胃淋巴瘤的治疗意义已不大。
胃是消化道恶性淋巴瘤的最常见发病部位（50%~60%），其次是小肠（30%）和结直肠（约10%），而原发于食管的淋巴瘤极少见（<1%）。胃淋巴瘤最常见的病理类型是低度恶性黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。胃肠道淋巴瘤的病因是多因素的，包括先天性、获得性和医源性免疫抑制、自身免疫性疾病、感染、病毒和细菌、接触农药和环境因素等。近来已公认，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染与原发性胃淋巴瘤密切相关，特别是MALT淋巴瘤，而在高度恶性淋巴瘤中少见（25%~38%）。原发性胃淋巴瘤的最佳治疗方法主要取决于组织学类型、发病部位和肿瘤分期。以下将针对两种主要组织学类型的治疗策略分别进行阐述。
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胃MALT淋巴瘤
1.抗HP治疗：
流行病学资料显示，胃MALT淋巴瘤与HP感染密切相关，90%~95%以上的病理标本中可见HP感染。多项研究显示，抗HP感染治疗可使约75%的早期胃MALT淋巴瘤患者达到完全缓解，因此，抗HP治疗应作为病变仅限于胃壁的早期MALT淋巴瘤的首选治疗手段。2005年开始，美国NCCN治疗指南提出，对于绝大多数病变局限且表浅的胃MALT淋巴瘤，当合并HP感染时，建议将抗生素清除HP作为初始治疗，并进行严格的血清学和内镜随诊。
2017年NCCN治疗指南对初治的胃MALT淋巴瘤治疗建议如下：（1）ⅠE和ⅡE期合并HP阳性患者：首选抗HP感染治疗，于清除HP后3个月进行内镜多点活检评估HP情况和再分期。若肿瘤及HP均阴性，则可进入观察随访阶段；若肿瘤阳性或HP阴性，无症状者亦可随访或选择局部放疗，若有临床症状，建议局部放疗；如经过一线抗HP治疗后，患者仍HP阳性或肿瘤阴性、肿瘤阳性或HP阳性但疾病稳定情况下，可以选择二线HP治疗，但若疾病进展，则考虑联合放疗。（2）ⅠE和ⅡE期合并HP阴性患者：首先推荐放疗；当存在放疗禁忌证时建议应用利妥昔单抗治疗，于放疗后3~6个月进行内镜多点活检进行再分期评估。（3）ⅢE和Ⅳ期患者：若存在治疗适应证（包括临床试验、明显症状、胃肠道出血、器官损害倾向、大包块、疾病进展以及患者自愿），建议行化疗联合利妥昔单抗治疗，或局部放疗；若无治疗适应证，每3~6个月行内镜检查一次进行再分期。
目前临床上有多个有效的抗HP感染治疗方案，世界范围内所采用的一线治疗方案所含药物基本相同，只是药物剂量有所差异。人群中有<15%的患者对克拉霉素耐药，有< 40%的患者对甲硝唑耐药，故推荐质子泵抑制剂、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑三药联合作为一线抗HP治疗方案，不同的质子泵抑制剂在三联用药中疗效是相当的，但两次给药比单次给药疗效更高。抗HP三联用药方法为：质子泵抑制剂（如兰索拉唑30 mg、奥美拉唑20 mg、泮托拉唑40 mg、雷贝拉唑20 mg或艾索美拉唑20 mg，2次/d），克拉霉素（500 mg，2次/d），阿莫西林（1 000 mg，2次/d）或甲硝唑（400 mg或500 mg，2次/d）；口服，连用14 d。对克拉霉素高度耐药地区（>20%）或既往曾应用过大环内酯类药物的患者，一线方案则推荐为含铋剂的四联用药：质子泵抑制剂（标准剂量，2次/d），甲硝唑（500 mg，3次/d），四环素（500 mg，4次/d），次枸橼酸铋（120 mg，4次/d）；口服，连用14 d。通过10~14 d的抗生素治疗预计可使70%~85%患者的HP感染获得根除。未成功清除HP者，换用二线抗HP治疗方案，含铋剂的四联方案仍是最好的二线方案，若没有铋剂可用，则可给予质子泵抑制剂、阿莫西林或四环素及甲硝唑联合用药。若需要给予三线治疗，则应根据抗生素的药敏检测结果。多个因素可能与胃MALT淋巴瘤抗HP治疗疗效降低相关，包括无HP感染、胃周淋巴结肿大、病变浸润深度超过黏膜层、t（11；18）（q21；q21）发生染色体易位、与BCL-10相关的染色体易位和BCL-10核内表达、胃近端受累、存在高度恶性的淋巴瘤成分和自身免疫性疾病史。
2.局部放疗：
多项研究证实，对于早期局灶性病变，受累区域放疗可有效控制疾病，现代放射治疗技术如三维适形放疗和调强放疗降低了正常胃黏膜和非靶器官（特别是左肾）照射的相关毒性。Taal等报道了24例Ⅰ期胃MALT淋巴瘤患者进行单纯放疗（40 Gy），中位随访48个月的无事件生存率为83%。Schechter等报道17例HP阴性或抗HP治疗失败的ⅠE和ⅡE期胃MALT淋巴瘤患者，接受胃及周围淋巴结单纯放疗（30 Gy），中位随访27个月的无事件生存率达100%。上述研究均表明，低剂量放疗（30~33 Gy）对局限期胃MALT淋巴瘤是安全有效的，并可保留胃功能。
3.化疗和免疫治疗：
全身播散的Ⅲ、Ⅳ期患者或对HP阴性及抗生素治疗无效的患者，若存在治疗适应证应首选化疗。但目前针对胃MALT淋巴瘤治疗的化疗药物和化疗方案的相关报道较少，治疗方法尚未达成共识，主要参照非胃MALT淋巴瘤的治疗。有研究结果显示，烷化剂（如环磷酰胺或苯丁酸氮芥）对MALT淋巴瘤具有较高的疾病控制率，可选择CHOP方案及CVP方案。二期临床研究证实，某些嘌呤类似物如氟达拉滨及克拉屈滨具有抗肿瘤活性，但可能增加继发性骨髓增生异常综合征的风险。联合抗CD20单克隆抗体可作为全身性治疗的备选药物。
4.手术治疗：
早期胃MALT淋巴瘤手术治疗的5年生存率超过80%，但由于胃MALT淋巴瘤是一种多灶性疾病，胃切除范围广泛，并发症常见，严重影响了患者的生活质量，且边缘的残存病变可能仍需追加放疗和（或）化疗。而随着非手术治疗（如抗HP治疗、局部放疗、全身化疗等）效果的显著提高，需充分评估胃手术切除对患者的获益情况。目前认为，手术切除对于胃MALT淋巴瘤意义不大，即使是其他治疗失败的病例，手术仍不是最佳选择。
总而言之，早期胃MALT淋巴瘤的预后佳，5年生存率为80%~95%，复发率< 5%。抗生素治疗是HP阳性的早期胃MALT患者的初始治疗手段，对抗生素治疗后复发或HP阴性的患者，可考虑局部放疗或免疫化疗，仍有较高的治愈率。对于Ⅲ、Ⅳ期的初治患者，则应考虑根据疾病的具体情况，观察或行全身免疫化疗，或者参加临床试验。
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胃弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
既往原发胃淋巴瘤中，DLBCL发病率高于MALT淋巴瘤，但随着HP感染性胃炎的不断增多，近10年来原发于胃的低度恶性淋巴瘤与侵袭性淋巴瘤相比明显增多。胃DLBCL从形态学上看和分子生物学与结内淋巴瘤并无区别，通常情况下，其治疗参照NCCN结内DLBCL的治疗指南。
胃DLBCL的治疗首先应根据临床表现、颈、胸、腹、盆腔CT（或PET-CT）、骨髓细胞学检查、骨髓活检和胃镜检查进行分期。超声内镜有助于评价病变浸润的深度、范围以及胃周淋巴结的受累情况。在过去的10年中，保守治疗已被证明是成功的，既往的胃大部切除术已被淘汰，胃DLBCL的治疗方法从根本上得到了改变。由于胃DLBCL比较少见，且含蒽环类化疗与利妥昔单抗联合治疗结内DLBCL已取得了明显疗效，因此胃DLBCL的治疗目前参照结内DLBCL的治疗原则。局限期疾病的一线治疗采用3~4周期标准的R-CHOP化学免疫治疗，并序贯受累野放疗，放疗可通过最新照射技术减少腹腔内其他脏器的照射剂量来降低放疗的毒副作用；局部晚期或播散型淋巴瘤推荐采用6~8周期R-CHOP治疗。目前尚缺乏足够的证据证实R-CHOP治疗胃DLBCL优于CHOP方案，也无明确数据证实强度更大的方案如CHOP 14、proMACE-cytaBOM、MACOP-B与传统的CHOP 21方案相比疗效是否存在生存优势。Avilés等对589例早期原发性胃DLBCL患者采取了各种不同的治疗方式，结果发现，手术和（或）放疗不能改善患者的生存，反而增加了相关并发症；而加用化疗则显示出明显的优越性，大大提高了患者的无事件生存率和总体生存率。
HP在高度恶性胃淋巴瘤中的检出率较MALT淋巴瘤低。与MALT淋巴瘤相似，最近的一些研究显示，局限期DLBCL采用抗HP治疗后可能获得缓解。由此推断，抗原驱动可能仍然存在于侵袭性胃淋巴瘤的亚型中，尤其同时合并MALT淋巴瘤成分的患者。目前，胃高度恶性MALT淋巴瘤等同于REAL分类中的DLBCL，可能由低度恶性MALT淋巴瘤转化而来。因此，可以认为，对于目前或既往存在确切HP感染证据者，除化疗外加用抗生素治疗根除HP是有利的。然而单纯抗HP治疗并不作为局灶性胃DLBCL的标准治疗，仅限于临床研究。
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总结与展望
以往原发性胃淋巴瘤的主要治疗手段是根治性部分或全胃手术切除，术后联合化疗和（或）放疗。随着保守治疗疗效的提高，患者的生存期延长，提高了对生活质量的要求，保留器官功能治疗越来越受到重视。近年来的研究表明，单纯化疗或化疗序贯放疗可达到同样的治疗效果，手术切除对于原发胃淋巴瘤的治疗意义已不大。原发性胃淋巴瘤的病理诊断标本通过胃镜活组织检查即可获得，因此外科手术不被推荐用于未经选择的胃淋巴瘤患者，但为降低一线化疗相关的胃出血和穿孔风险，可考虑实施减瘤手术。
原发性胃淋巴瘤早期诊治效果很好，综合治疗是目前的主要治疗模式。虽然外科手术在胃淋巴瘤的诊治中并不是最重要的手段，但是在诊断及并发症处理中仍具有意义。在精准医学时代，分子靶向药物有望进一步提高胃淋巴瘤的治疗效果。
转自：中华胃肠外科杂志 公众号
来源：中华胃肠外科杂志, 2017,20(11) : 1227-1230