【衡道丨笔记】笔记来啦！肺和胸膜肿瘤病理体系化课程学习笔记（一）
由复旦大学附属肿瘤医院朱雄增教授倾情呈现的《肺和胸膜肿瘤病理体系化课程》现已上线「衡道研习社」小程序。
今天，跟着复旦大学附属肿瘤医院的郑强老师的学习笔记，一起来复习下第一讲：肺和胸膜肿瘤病理基础诊断课程中都有哪些知识点吧！
复旦大学附属肿瘤医院
病理科 郑强
肺和胸膜肿瘤病理体系化课程
第一讲
肺和胸膜肿瘤病理诊断基础
1. 肺的正常解剖学
气管 → 主支气管→ 叶支气管→段支气管→ 亚段支气管 → 小支气管 → 近端细支气管（非呼吸性细支气管）→ 远端细支气管（终末细支气管和呼吸性细支气管）→ 肺泡管 → 肺泡。
2. 肺的正常组织学
气道（airways）：由支气管和细支气管组成，支气管含有软骨和黏膜下浆黏液腺，而细支气管无这些结构；
气腔（airspaces）：又称肺腺泡（acinus），由呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡组成，是气体交换的场所；
脉管（vessels）：肺动脉与支气管/细支气管伴行，称为“支气管血管束”；肺静脉沿小叶间隔分布；小动脉和小静脉沿间质分布，与肺泡壁的毛细血管相延续；淋巴管分布于支气管血管束、小叶间隔和胸膜，肺泡壁内无淋巴管；
胸膜（pleura）：分为脏层胸膜和壁层胸膜；
小叶间隔（interlobular septa）和小叶（lobules）：小叶间隔由胸膜向肺实质内陷形成的结缔组织；二个相邻小叶间隔之间的肺组织为小叶。
2.1 气道上皮细胞
纤毛细胞：分布于支气管和细支气管；
黏液（杯状）细胞：分布于支气管和近端细支气管；
基底细胞：短小，胞浆少；沿基底膜主要分布于支气管，较少分布于细支气管；能分化为其他细胞的未分化细胞；
神经内分泌细胞（Kulchitsky细胞）：短小，胞浆含细小嗜伊红色神经分泌颗粒，位于基部；主要分布于支气管，较少分布于细支气管；4-6个神经内分泌细胞常在气道分叉处聚集，形成神经上皮小体；
刷细胞：柱状、游离面有短小微绒毛；分布于整个气道，数量很少；
小涎腺细胞：浆液性、黏液性和导管上皮细胞；分布于支气管黏膜下；分泌浆液和黏液。
2.2 气腔上皮细胞和其他细胞
Club（Clara）细胞：柱状、立方形，胞浆顶突；分布于细支气管；分泌稀薄分泌物和降低表面张力的物质，具有减毒和保护表面活性物质功能，调节肺的免疫系统，是其他细支气管细胞的前体细胞；
I型肺泡细胞：大、扁平；分布于93%肺泡表面；肺与血液气体交换的场所，无增殖和自我更新能力；
II型肺泡细胞：立方形；分布于肺泡；分泌表面活性物质，降低肺泡表面张力，维持肺泡的稳定性，同时也是I型肺泡细胞的前体细胞；
其他细胞：平滑肌细胞、软骨细胞、内皮细胞、周细胞、纤维母细胞和肌纤维母细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞、Langerhans细胞和肥大细胞等。
2.3 免疫组织化学
纤毛柱状细胞和黏液细胞表达AE1/3，CAM5.2，CK7，CEA，不表达CK20；黏液细胞还可表达MUC5AC；
基底细胞表达CK5/6，p40和p63，弱表达TTF1；
神经内分泌细胞表达CgA，Syn和CD56；
黏膜下浆黏液性小涎腺表达同大涎腺；
Club细胞表达CK7, CC10, CC16, TTF1和napsinA；
肺泡细胞表达CK7, SP, TTF1和napsinA。
3. 肺和胸膜肿瘤的诊断
肺和胸膜肿瘤的诊断必须结合临床、影像学和病理学；
不同肿瘤的病史和临床表现不同，如肺癌大多好发于中老年男性，有吸烟史，但腺癌常发生于不吸烟的女性；胸膜间皮瘤也好发于老年男性，常有石棉接触史；儿童（尤其14岁以下）很少发生良性或恶性肺肿瘤，其中最常见的是炎性肌纤维母细胞瘤；
良性肿瘤和早期肺癌通常无明显临床症状，常在体检或其他疾病行影像学检查时发现；恶性肿瘤最常见的的临床症状为进行性呼吸短促、咳嗽、胸痛、声音嘶哑和咯血，晚期可出现体重减轻和转移症状。
3.1 影像学诊断
表面光滑、卵圆形的实性结节多为良性肿瘤，但不能完全除外恶性；结节内有脂肪影或钙化影几乎都是良性病变（如肺错构瘤、陈旧性肉芽肿感染等）；
结节或肿块表面不规则，呈毛刺状，结节内有血管集束征、胸膜内陷征或支气管充气征，提示为恶性肿瘤；如出现空洞多为鳞状细胞癌；
磨玻璃影（ground-glass opacity, GGO）结节比实性结节少见，但更可能为恶性，GGO可分为纯GGO（pGGO）和混合性GGO（mGGO），故对于GGO结节需定期随访，其中75%进展为原位腺癌和浸润性腺癌，6%为非典型腺瘤性增生（AAH），另约20%为局灶性纤维化或机化性肺炎；
≤ 0.3cm的多发性微结节几乎都是良性病变，可依据病变部位分为小叶中心性、淋巴管周和随机分布三种类型；
实变（consolidation）可见于各种病因，包括肿瘤、感染和炎症；其他影像学表现包括小叶间隔增粗、网状影、蜂窝状影、网状结节、镶嵌衰减和晕征等 ；
胸膜肿瘤也表现为胸膜结节和肿块，最常见的弥漫性间皮瘤表现为胸膜增厚、结节或斑块，伴有胸腔积液。
3.2 病理学诊断
肺和胸膜肿瘤的诊断和分型需依据组织病理学；
病理检查前需仔细了解病史和影像学资料；
病理检查时应确定标本的类型，大体标本需检查肿瘤的位置、大小、数目、与气道、气腔和血管的关系、胸膜、支气管切缘以及淋巴结；
镜下检查应先从低倍镜下观察整个组织结构和生长方式，包括支气管血管束、小气道、小叶间隔、肺泡间隔和胸膜表面；
如需要，应选用一组抗体进行免疫组化和/或基因检测，用于诊断和鉴别诊断，提供临床用药依据和预后估计；
标本类型：经支气管钳取活检、经支气管冷冻活检、支气管内活检、经胸空芯针穿刺活检、支气管肺泡灌洗、楔形切除术、肺叶/肺切除术。
3.2.1 肺肿瘤病理诊断中一些具体问题
3.2.1.1 常见的人为改变和无诊断意义的偶发所见
1）人为肺膨胀不全（Artificial atelectesis）肺活检或切除标本因受挤压，肺组织气腔塌陷所致，膨胀不全的肺表现为细胞异常丰富，易误认为间质性纤维化或间质性肺炎，甚至原位腺癌或浸润性低级别腺癌。注意邻近非塌陷肺的正常肺泡间隔和肺泡，必要时LCA和CK免疫组化染色有助于做出准确判断 。
2）人为出血（Artificial hemorrage）活检或手术相关的肺泡内出血相当常见，表现为红细胞充满肺泡腔，但无吞噬含铁血黄素的巨噬细胞、中心粒细胞浸润、核碎裂、肺泡间隔破坏或反应性II型肺泡细胞增生。
3）蓝色小体（Blue bodies）位于肺泡腔巨噬细胞内，含碳酸钙、黏多糖和铁的浅蓝色层状小体，为巨噬细胞代谢的内源性产物。
4）淀粉小体（Corpora amylacea）位于肺泡腔内的嗜伊红色圆形小体，PAS和刚果红染色阳性，周围可有巨噬细胞或多核巨细胞反应。
5）钙化和骨化（Calcification and ossification）钙化常见于坏死或瘢痕组织中，通常为炎症或坏死性肉芽肿愈合性改变，称为营养不良性钙化；各种病因引起高血钙所导致的弥漫性钙化，称为转移性钙化；骨化则多见于间质性肺炎的纤维化区域。
6）骨髓栓子（Bone marrow emboli）开胸活检损伤肋骨可导致肺动脉内出现无临床意义的正常骨髓脂肪、巨核细胞、髓细胞和有核红细胞。
7）巨核细胞（Megakaryocytes）肺泡间隔毛细血管内有时可见散在核大、深染、不规则的巨核细胞，不能误为恶性细胞或病毒包涵体。
8）肺泡腔内巨噬细胞：肺泡腔内含有浅棕色细颗粒色素的巨噬细胞常见于吸烟者。
9）肺泡壁内巨噬细胞：肺泡间隔内含有黑色粗颗粒碳色素的巨噬细胞则见于尘肺病者。
10）内源性包涵体
3.2.1.2 非肿瘤性结节和肿块
肺结节和肿块是肺活检和切除标本中最常见的病变，除了肿瘤外，许多非肿瘤性病变也表现为结节或肿块；
肿瘤性结节在组织学上可以类似于非肿瘤性病变，如孤立性纤维性肿瘤、上皮样血管内皮瘤、上皮样血管肉瘤等；
最常见非肿瘤性结节为坏死性肉芽肿，以下为结节病、机化性肺炎、瘢痕（包括肺尖帽）、矽结节、Langerhans组织细胞增生症、梗死、结节性淀粉样变、肺玻璃样肉芽肿、IgG4相关肺结节、淋巴组织结节性增生、圆形肺不张、轻链沉积病和脑膜上皮样结节等。
1） 肉芽肿（Granuloma）
感染性肉芽肿常需要依据特殊染色（抗酸染色AFB和真菌染色GMA）和微生物培养证实；
肉芽肿是由组织细胞（巨噬细胞）聚集而成的结节性病变；
肉芽肿中的组织细胞呈上皮样，上皮样组织细胞是活化的组织细胞，不同于普通的组织细胞；
肉芽肿内有数量不一的淋巴细胞和多核巨细胞，但不是诊断所必需的；
形成良好的肉芽肿见于结节病和感染；形成不良的肉芽肿见于过敏或吸入过敏原 ；
依据肉芽肿内有无坏死又可以分为坏死性肉芽肿和非坏死性肉芽肿；
最常见感染性坏死性肉芽肿包括细菌（结核分支杆菌和鸟胞内分支杆菌）、真菌（组织胞浆菌、新生隐球菌、芽生菌、球孢子菌和曲霉菌等）；非感染坏死性肉芽肿主要有伴有多动脉炎肉芽肿病（Wegener肉芽肿）和伴有多动脉炎嗜伊红性肉芽肿病（Churg-Strauss综合征）；
最常见非坏死性肉芽肿是结节病，其他有滑石粉肉芽肿、玻璃样肉芽肿和铍沉积病等。
2）IgG4相关肺结节（IgG4-related nodule）：一种由以浆细胞为主的淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为特征的结节性增生，浆细胞IgG4（>100/HPF），IgG4/IgG > 40% 。
3）淋巴组织结节性增生（Nodular lymphoid hyperplasia）: 支气管和细支气管周伴有生发中心的淋巴细胞结节性增生，增生细胞为多克隆性，无淋巴上皮病变。
4）结节性淀粉样变（Nodular amyloidosis）肺实质内无定形、嗜伊红和无细胞的淀粉样物积而形成的结节，病变周边常有多核巨细胞，刚果红染色呈浅橘黄色。
5）Langerhans组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）：
由Langhans细胞和不同数量急慢性炎症细胞（包括嗜伊红瘤细胞）组成，位于小气道的结节性病变，原发于肺的LCH好发于有吸烟史的年轻人。
6）机化性肺炎（Organizing pneumonia）：各种不同病因引起肺损伤，导致细支气管腔和细支气管周气腔由位于水肿或黏液样间质的（肌）纤维母细胞形成的肉芽组织栓。
7）肺尖帽（Lung apical cap）： 肺尖或下肺叶上部沿胸膜呈锥形或三角形的纤维弹性组织的瘢痕，邻近可有肺气肿和肺泡细胞反应性增生，多见于老年男性。
3.2.1. 3 II型肺泡细胞增生和化生
累及肺泡的各种病变，包括肿瘤性和非肿瘤性病变都可以引起肺泡细胞（主要是II性肺泡细胞）的增生和化生；
非肿瘤性病变见于急性和慢性肺泡损伤，活检和少数标本大多为慢性改变；衬覆肺泡的细胞可以脱落和再生，再生的肺泡细胞增大，排列较密集，细胞核增大、胞浆增多，但核浆比不变，增生细胞无异型，肺泡间隔可有纤维化和炎症细胞浸润，肺泡腔内可有巨噬细胞，不同于癌前病变的非典型腺瘤性增生和原位腺癌。
除再生外，肺泡细胞可以发生鳞状化生、黏液化生和细支气管周化生。
肺泡细胞微结节增生（micronodular pneumocyte hyperplasia, MNPH）是一种由增生II型肺泡细胞所组成的单个或多个圆形小结节，多灶性病变，常与结节硬化症相关。
在学习的过程中，记录笔记可以很好的帮助记忆。欢迎向小衡（service@histomed.com）晒出你的学习笔记，和大家一起分享学习的过程~
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