徐斌教授:自身免疫性肝炎研究进展

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一种针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症,以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上表现为界面性肝炎为特点,如不治疗常可导致肝硬化、肝衰竭。

在一次学术会议上,首都医科大学附属北京佑安医院徐斌教授分享了《自身免疫性肝炎研究进展》,安徽医科大学第一附属医院殷俊医师将精华内容整理成文,以飨读者。

2019年美国肝病协会AIH指南更新要点

2019年美国肝病协会发布的AIH指南更新包括以下内容:

▪ 17%~30%AIH患者病理改变表现伴有脂肪肝改变。

▪ 评分系统用于诊断困难AIH病例和AIH临床研究筛选队列。

▪ 免疫检查点抑制剂引起肝损伤为免疫介导,并且常对类固醇激素治疗有效,但缺乏自身抗体和AIH的典型组织学特征。

▪ 弹性成像可用于无创性评估肝纤维化的分期。

▪ 鼓励所有AIH患者在硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)治疗前进行硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)活性检测。

▪ 对于无肝硬化、非急性重型肝炎或急性肝衰竭的儿童和成人AIH患者,建议将布地奈德联合AZA或强的松(龙)联合AZA作为一线AIH治疗。

▪ AZA可在整个妊娠期持续使用,而吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF)在妊娠期禁用。

▪ 生化缓解≥2年的AIH患者停药前建议进行肝组织检查,但不强制。

▪ MMF或小分子药物他克莫司(Tacrolimus,TAC)可作为一线治疗无效的AIH儿童和成人的二线治疗。

▪ 急性重症AIH患者应接受泼尼松(龙)治疗,如果在2周内没有改善,则应考虑进行肝移植,而AIH-ALF患者应直接进行肝移植评估。

▪ 肝移植后可停止使用糖皮质激素,并应监测患者AIH复发情况。

自身免疫性肝炎的流行病学

成年AIH的流行病率为4/10万~42.9/10万,成年女性占71%~95%,儿童女性占60%~76%。10~30岁和40~60岁为AIH发病高峰期,目前认为>60岁也呈现出发病高峰。近年研究发现,AIH患病率和男性占比均呈升高趋势。

自身免疫性肝炎的临床症状

自身免疫性肝炎临床病程包括无症状期、慢性期、急性期(慢性疾病急性加重)。临床症状缺乏特异性,25%~34%患者可无症状。非特异性症状包括乏力、全身不适、尿黄、关节痛、闭经等表现,或伴有慢性肝病肝硬化的症状。

自身免疫性肝炎的诊断

AIH诊断是基于临床表现、生化指标、自身抗体、免疫球蛋白(IgG)以及病理改变等综合性排他诊断过程。临床应用的诊断方式包括AIH综合诊断积分系统和简化诊断标准。综合诊断评分系统常用于诊断困难和临床队列研究的AIH病例。

自身抗体

自身抗体为重要诊断性指标,可根据自身抗体(ANA、SMA、LK-1)分为1型AIH和2型AIH。自身抗体不能作为AIH的独立诊断指标,19%~34%AIH患者ANA、SMA、LKM-1为阴性,29%~39%急性重症AIH患者ANA为阴性。临床上存在ANA阳性非AIH肝功能异常患者,ANA阳性也需与其他免疫性疾病鉴别。下图为1型、2型AIH分型表格。

免疫球蛋白G

IgG水平与AIH的诊断评分呈正相关性,是重要的AIH诊断标志,但10%~15%AIH患者IgG水平正常,IgG水平正常与升高患者在生化、血清学、组织改变相似。IgG水平正常患者停用免疫抑制治疗概率更高,对于肝硬化患者IgG水平偏高,即使生化缓解后仍可持续升高。

病理改变

淋巴细胞或浆细胞界面炎、穿入现象、玫瑰花结是AIH三种典型病理表现,界面炎伴浆细胞浸润占66%,界面炎伴小叶性肝炎占47%,界面炎小叶中心坏死占29%,穿入现象占65%,玫瑰花结33%,肝硬化占28%~38%。

穿入现象

玫瑰花结

穿入现象:AIH:65%,PBC:50%,非自身免疫性急性肝炎:77%;玫瑰花结:AIH:33%,PBC:0%,非自身免疫性急性肝炎:38%;穿入 玫瑰花结:AIH:26%,  自身免疫性急性肝炎:31%。

三种典型的AIH病理改变中穿入现象和玫瑰花结诊断AIH的敏感性和特异性较低。因此有研究将肝脏炎症坏死程度纳入评价系统。

病理评分标准

影像学

AIH患者CT一般无特异性表现,65%急性重症AIH平扫CT可表现为肝内不均匀低密度区域,为重症AIH患者诊断提供更多的佐证。

诊断流程

自身免疫性肝炎的治疗、评估与停药

所有活动期AIH患者,除外激素、免疫抑制剂禁忌证,均应考虑治疗。以最小的治疗药物副作用,达到生化缓解、逆转纤维化、阻止疾病进展、改善预后。治疗方案包括糖皮质激素联合免疫抑制剂或糖皮质激素单药治疗。

治疗前准备

治疗前准备包括:TPMT评估、疫苗注射、乙型肝炎病毒再激活的预后和检测、骨质疏松和代谢综合征等疾病的筛查。

一线治疗流程

美肝指南推荐激素剂量:泼尼松(龙)单药用量40~60mg/d,联合用量为20~40mg/d。欧洲推荐泼尼松(龙)用量为0.5 mg/kg/d。肝衰竭、治疗2周无效的重症AIH尽早肝移植评估。欧洲AIH回顾性研究中,强的松(龙)诱导AIH患者病情缓解的剂量比预想的相关性要低,初始剂量低于0.5 mg/kg/d的强的松(龙)可显著减少AIH患者不必要的强的松(龙)暴露。泼尼松(龙)单药治疗多应用于:鉴别药物诱导的自身免疫样肝炎、激素预计应用时间<6个月、存在AZA不耐受或TPMT缺陷患者,应尽量避免长期激素单药治疗剂量>10mg/日。

布地奈德被美肝指南推为一线用药。研究发现,布地奈德联合AZA的6个月生化缓解率更高,多用于糖皮质激素不耐受、全身副作用明显,或激素长期维持不能停药,伴有全身反应、IgG水平高、关节痛。有研究认为布地奈德的效果略差于泼尼松(龙),诱导治疗应答较泼尼松(龙)慢,因此建议减缓减量速度。布地奈德半衰期较短,建议减量至少3mg bid。布地奈德不作为泼尼松(龙)治疗不佳患者的挽救方案,不推荐急性重症和肝硬化AIH使用。欧美部分专家仍建议AIH治疗首选泼尼松(龙)。

硫唑嘌呤为一线治疗用药,作为维持治疗主要组成部分,初始联合治疗或激素诱导治疗2周后加用,一般TBIL<5ULN后再根据病情考虑加用。应用AZA过程中需要注意副作用的发生,骨髓毒性是应用早期主要的不良反应,一般发生于应用后3周左右,应注意监测血细胞的变化。

治疗效果评估

AIH治疗过程中应答和疗效与患者远期预后以及是否停药相关,因此评价应答和疗效十分重要。诊断时低IgG水平、低纤维化程度、快速应答是预测生化和组织应答的预测指标。治疗8周时,谷草转氨酶(AST)水平下降80%以上与最佳预后有关。老年患者应答更快。半年内取得生化学缓解预示更低的纤维化和肝移植的发生。胆汁淤积与应答不佳或应答延迟相关(除外诊断错误)。在生化缓解的情况下,1型AIH患者持续产生SMA或抗肌动蛋白与活动性肝脏炎症的组织学特征相关。诊断时铁蛋白水平升高(>2.1倍ULN)与随后的生化缓解相关。当基线时血清铁蛋白升高和低IgG值(<1.9倍ULN)出现时,缓解的预测值增加。因此,应该根据患者治疗应答效果,采取个体化治疗方案,改善患者预后。

停药标准

丙氨酸氨基转移酶(ALT)、AST、IgG水平正常2年以上;肝硬化患者单独IgG水平升高,评估其他指标后再考虑停药;ALT/AST<0.5ULN,IgG<12g/L,可以在无肝脏病理时作为停药标准;肝脏弹性检测可作为判断AIH病情的指标;肝穿检查可用于生化缓解≥2年AIH患者,停药前建议肝组织检查(尤其是ALT/AST接近ULN,或开始治疗时IgG正常,或鉴别NASH或AZA肝损伤),但不强制行肝穿。达到停药标准的3年无复发率为19%~44%。

专家简介

徐斌  教授

▪首都医科大学附属北京佑安医院肝病二科主任

▪主任医师,医学博士,副教授

▪中华医学会北京市感染病分会青年委员副主任委员

▪财政部投资评审中心科技专家库专家

▪《临床肝胆病杂志》和《医学研究杂志》审稿专家,发表论文30余篇,参编书籍5部。

▪曾获丰台区科技进步成果三等奖、北京优秀中青年医师提名奖

▪熟悉各型病毒性肝炎肝炎和肝硬化、肝癌及并发症的诊治,全国首家内分泌肝病科室,擅长各类代谢性疾病合并肝病的治疗。

▪主要研究方向是慢性肝炎的抗病毒治疗及发病机制、肝源性糖尿病发病机制和诊断。

特约编辑简介

殷俊 医师

安徽医科大学第一附属医院感染内科,副主任医师。2012年毕业于首都医科大学,博士学位 主要专业方向:感染性疾病及不明原因发热的诊治、肝细胞癌消融治疗及综合治疗,发表SCI文章数篇,主持安徽省自然科学基金1项,参与多项国家自然科学基金及十三五重大专项研究。

作者:GanDanXiangZhao

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