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以PROTAC为代表的靶向蛋白降解疗法近年来是新药开发的热门领域。这一策略不但可能解决对传统小分子抑制剂的耐药性，还可以靶向多种“不可成药”靶点。今日，《自然》子刊Nature Chemical Biology发表的一篇科学论文展示了PROTAC分子的新设计策略。研究发现，一种包含3个蛋白结合域的三价分子能够更好地结合靶标蛋白，不但提高了蛋白降解效率，在体外实验中也提高了化合物的抗癌活性。
PROTAC是一种双功能分子，它的一端可以与特定靶标蛋白结合，而另一端可以募集E3泛素连接酶，给靶标蛋白加上泛素标签，让它们被细胞的蛋白酶体降解。如何优化PROTAC分子的设计，让它们更有效地与靶标蛋白结合，介导蛋白降解，是药物研发人员关注的重要方向。在这项研究中，研究人员以含溴结构域和额外终端域（BET）家族蛋白为靶标优化PROTAC分子的设计。BET家族蛋白在表观遗传学调控方面具有重要作用，BET抑制剂已经在癌症和炎症性疾病的临床前模型中表现出治疗活性。此前的研究已经发现，一款名为MZ1的PROTAC分子能够与BET家族蛋白BRD4和E3泛素连接酶VHL结合，介导BRD4的降解。而另一款名为MT1的BET抑制剂则能够与两个BRD4蛋白结合。根据BRD4-MZ1-VHL的晶体结构，研究人员设计出一种三价分子，携带两个与BET蛋白结合的结合域和一个与E3泛素连接酶结合的结合域。
▲三价PROTAC分子的设计原理（图片来源：参考资料[1]）
经过进一步筛选，研究人员选出了一款名为SIM1的三价PROTAC分子。它与已有的二价PROTAC分子MZ1相比，降解BRD2蛋白的效力提高了300倍。而且在对BET抑制剂敏感的癌症细胞系中，SIM1更有效地诱导细胞凋亡。
▲三价PROTAC分子更有效地诱导癌症细胞系的凋亡（图片来源：参考资料[1]）
研究人员在论文的讨论环节中指出，让PROTAC分子与靶标蛋白和E3连接酶形成稳定的三元复合体（ternary complex）是提高蛋白降解效力的关键。这一研究显示，三价PROTAC分子通过提高分子的亲和力（avidity）和协同性（cooperativity），可以有效生成稳定的三元复合体，提高蛋白降解效率。
▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）
将二价PROTAC分子改为三价PROTAC分子给化学合成带来更大挑战，而且三价PROTAC分子的分子量更大，它们的细胞渗透性和药代动力学特征可能受损。因此，合成三价PROTAC分子初看并不是改良PROTAC分子的有效策略。不过这项研究显示，这些挑战可以被克服，三价PROTAC分子SIM1虽然细胞渗透性比二价分子有所减弱，但是在相关细胞系检测中表现出更好的治疗潜力。而且，这一分子在动物体内实验中也表现出良好的药代动力学特征。研究人员表示，三价PROTAC分子为PROTAC的设计提供了一种新策略，有望显著改善蛋白降解的多个指标，未来可能用于靶向更广泛的蛋白靶标，包括“不可成药”靶点。药明康德
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参考资料：
[1] Imaide et al., (2021). Trivalent PROTACs enhance protein degradation via combined avidity and cooperativity. Nature Chemical Biology, https://doi.org/10.1038/s41589-021-00878-4
[2] Research Reveals Trivalent PROTACs More Potent in Targeted Protein Degradation. Retrieved October 21, 2021, fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20211021005149/en
