原创 医护多团队 10月5日
他们的工作，不仅让我们理解身体如何感知这个世界，更为我们带来了多款治疗疼痛的药物，造福人类。
昨天，一件世界性新闻被刷屏。
北京时间10月4日，诺贝尔生理学或医学奖奖揭晓。
两名美国人蟾宫折桂。
一位是生理学家David Julies；另一位是神经科学家Ardem Patapoutian。
就是人体如何感受到温度和机械刺激的。更通俗狭义的说就是人为何知道痛？用专业术语来讲，就是神经系统如何将温度和机械刺激在人体中转化为生物电脉冲，神经冲动又是如何启动感知温度和压力的？感受器是我们感知世界的基础，能够让我们接收内外部的环境信息。所以，有些感受器，比如触觉，就是第一个在子宫内发挥作用的胎儿感觉。除了触觉，在人体的体表和内脏等地方还分布着许多温度化学感受器，起着瞬时受体电位通道的作用。当它们受到冷热刺激时，就会产生神经冲动并发出脉冲信号给大脑，让人感受到寒热炎凉，冷暖四季。佛教中讲五识，我们讲五感的视、听，触、味，都是缘于这些感受器诱惑着我们跟着感觉走。但是，这背后的机理，千百年来却无人参破。人类一直理所当然的认为这是上天赐予我们与生俱来的能力，很少有人想过我们的大脑是如何接受这五识或五感的。作为生命重要特征之一，这些神经电信号是如何把外界的刺激转换成大脑可识别的信号的，在他们两人未出现之前，成为了造物之谜，谁也不清楚此间奥妙，没有人能从分子水平具体解释温度和压力等物理属性是如何被探测并编码为大脑可处理的电信号，从而对外界的刺激有所响应的。感受器就像遥感红外线，是人生存之必需。没有它们，我们就会受伤，甚至丧失生命。比如糖尿病患者末梢神经病变后，就会导致一些神经传导不敏感，四肢末端很容易被烫伤或冻伤，甚至组织出现感染都不自知。感受器我们虽然看不见，但是无时无刻不在保护着我们的肌体，所以，诺贝尔委员会才说：在我们的日常生活中，我们认为这些感觉是理所当然的，但神经冲动是如何启动的，从而可以感知温度和压力？今年的诺贝尔奖获得者已经解决了这个问题。他们的工作，不仅让我们理解身体如何感知这个世界，更为我们带来了多款治疗疼痛的药物，造福人类。如果将感觉传导过程像拆解手机一样拆解一下，可以分为以下几步：首先，Ardem Patapoutian的团队在研究中发现了两个能够被机械压力激活，产生电活动的离子通道PIEZO1和PIEZO2。PIEZO来源于希腊语“压力”的意思，它是哺乳动物体内压力感应的必需基因，在触觉、疼痛、血压调节和本体感觉等方面发挥重要作用，一旦缺失就会导致细胞失去压力感应的能力。它甚至能通过血管和肺部的神经末梢感知压力，影响红细胞体积、血管生理，引发多种人类遗传疾病。由此可见，PIEZO的发现，不仅是打开了力学生物学的大门，也对未来解决人类健康和疾病问题产生深远的不可估量的影响。痛、热的解密和我们吃的麻辣火锅密不可分。我们吃火锅时最主要的感觉就是麻辣。麻辣是我们常见的两个感觉，但实际上麻是震动，而辣是痛觉，这与常见的味觉并不一样，辣并不是一种味觉，而是一种“热”和“痛”的复合感受。David Julies在研究中发现了我们所感知的辣味，就是来源于辣椒素。为了解答这个问题，David Julius创建了一个包含数百万个DNA片段的数据库，这些DNA片段对应的是在感觉神经元中表达的基因，它们可以对疼痛、热、触觉作出反应。经过一番大海捞针式的查找，这个对辣的感受基因终于被找到了。这个基因能编码一种全新的离子通道蛋白：TRPV1。这个蛋白质不仅能感受到辣，还能感觉到热。继续按图索骥，后来David Julius又找到了感受冷的蛋白TRPM8，以及一系列的离子通道，这些通道会在不同温度下被激活，于是，人类感知温度的能力就这样被他揭开了千年的面纱。本质上来说，人体对于各个体征的调控，就是对于物理和化学系统的利用。当物理信号足够明显或者化学物质在细胞膜内外浓度差异足够大，其带来的电荷量改变会以电信号的形式，通过神经元快速传导到发挥指挥官作用的中枢系统。接收到这个信号的中枢系统进行信息的整合与处理，从而判断出在当下环境，人体应该采取的应对措施。David Julius在实验中进一步发现，对于缺乏TRPV1的突变型小鼠，其热敏感性降低，并且炎性和癌性疼痛明显减轻。这一发现让他们鉴定出了一个离子通道蛋白家族，其家族成员们参与了对特定范围内的高低温的感测以及对可能导致衰弱性疼痛的刺激物和炎症过程的感测。在其他实验中，他更跨越的确认了这些通道是吸血蝙蝠和蛇体内的红外热感受器，同时也是蜘蛛毒素和蝎子毒素的靶标，这进一步验证了它们在整个动物界的感温和感痛中的作用。由此可知，通过增强或衰减TRPV1及相关通道，就可以控制人体的疼痛。所以，TRPV1现已成为新型止痛药研发探寻的领域。谁也不会料到，在不久的将来，将会在镇痛领域开辟一条全新路径的新药，竟然与我们吃重庆麻辣火锅相关，真是大道至简，不可思议。网上曾有段子调侃：这个世界上有两种人，爱吃辣的人和对辣敬而远之的人。对于爱吃辣的人来说，人生中90%的乐趣来自于吃辣，剩下的10%则来自嘲笑那些不吃辣的人。而我认为，这个世界上只有两种人，吃辣和不吃辣的人，和一种研究辣的人。我们应该感谢David Julius，是他让我们知道，这要拜辣椒素所赐。辣椒素是一种含有香草酰胺的生物碱，能够与感觉神经元的香草素受体亚1(VR1)结合。由于VR1受体激活后所传递的是灼热感，吃辣椒的时候，便会感受到一种烧灼的感觉。这种灼热感会让大脑产生一种机体受伤的错误概念，开始释放人体自身的镇痛物质内啡肽，而内啡肽可以让人有一种愉快的感觉。所以辣椒才会一直吃一直爽，一直爽一直想吃。从这个角度来说，所谓酸甜苦辣的“辣”其实不算是一种“味道”，因为酸、甜、苦这些味道都是通过作用于味觉细胞上的受体蛋白，激活味觉细胞和相连的神经通路来感知的，而“辣”却是一种痛觉。这也就是为什么屁股在你吃辣时会感到疼，而吃甜的东西时却没感觉。因为辣椒不是刺激味觉，而是刺激痛觉。肛门没有味觉感受器，却有感受辣的痛觉感受器，所以吃辣会感到痛，而吃糖会感觉不到甜。另外，由于辣椒素主要作用于细胞膜上感受疼痛的TRPV1，如果摄入量过大，就会导致这一部位对疼痛的刺激敏感性减弱，所以，长期吃辣的人会越来越能吃辣。辣椒素不溶于水，喝水对降低辣的用处不大。只有牛奶和饮料中的乳蛋白和糖才能解辣。值得关注的是，辣椒素有抗肿瘤的活性，通过多种机制调节癌症相关基因的表达，在多种恶性肿瘤细胞系以及动物模型上都显示了较强的抗肿瘤活性。更厉害的是，研究发现辣椒素的抗肿瘤活性具有选择性，它可以在不损害正常细胞的情况下诱导肿瘤细胞凋亡，所以，成为了一种颇具前景的抗肿瘤药物。这也是为什么每一届诺贝尔奖的颁布，都引起全人类高度关注的原因。实际上诺贝尔生理学或医学奖于1901年首次颁发，至今已走过120个年头了。这期间除了二次世界大战爆发，不得不停止了九年外，每一年的颁奖都令人类瞩目。尤其是生理学或医学奖，更是人们注目的焦点，因为这些发现不仅“令人生活更美好”，更曾拯救了无数人的生命。比如糖尿病，如今它是一种常见的内分泌疾病，但早前，它却是不治之症。直到1921年，弗雷德里克·班廷及其同事从狗的体内分离出消耗糖所需的活性物质，并把这种物质注入一条患有糖尿病、濒临死亡的狗，这条狗才起死回生。这种物质正是胰岛素。从此，无数的糖尿病患者获得了新生。也因此，1923年32岁的班廷，获得了诺贝尔生理学或医学奖。再比如弗莱明发现了青霉素，使人类战胜了细菌，平均寿命显著延长。而青霉素的发现和胰岛素不同，有一点苹果砸中牛顿头般的歪打正着。这个弗莱明有点懒，别人做完实验，都有顺手洗培养皿的好习惯。但他总是不拘小节，都是等攒了一大堆不得不洗的时候才一起洗掉，这样一来，培养皿里的东西就发霉了。有一天，弗莱明突发奇想，将一个发霉的培养皿拿到显微镜下看看，到底这些脏乎乎的都是些什么样的世界。结果，这一看不要紧，金色葡萄球菌全都死光啦。他一下子发现，原来发霉的东西是可以杀菌的啊！就是这个懒洋洋的发现，使他获得了1945年的生理学或医学奖。实际上，许多诺贝尔奖因歪打而正着。但是，天才科学家之所以与众不同，就在于善于发现和捕捉一闪而过的念头，能从普通人不在意的情况下看到闪光点的存在。也就是说你只知道最后颁给了谁，不可能知道谁落榜了。要想知道，必须等到50年之后。现在公开的诺奖提名者名单，都是50年之前的。三是诺奖从不追授。也就是说不颁发给逝者，只发给活着的人。原因很简单，只有活着的人才能感受到诺贝尔奖的魅力。除此之外，还有一个更为重要的原因，就是诺奖还有令人咂舌极其丰厚的奖金。如果追授，那获奖者无法使用奖金。外国人在这一点上，和我们中国人不同，他们的价值观更趋现实化和具像化。我们更趋理想化和抽象化。最后需要强调的是，其实诺奖并不是评判一个人学术水准的最高标杆。随便举个例子，比如发明元素周期表的门捷列夫因为得罪了瑞典皇家学会的成员就无缘诺奖，可见诺奖也并非绝对公正客观。当然这丝毫不影响诺奖成为世界上含金量最高，最有声望的奖项。毕竟拿了这个奖的人，那可都是切切实实地“让人类前进了一大步”的人。诺奖尽管会错失一部分“该得而没得的”，但却从没有出现“不该得却拿了的”。这一点，才是这个奖的伟大之处！
