2篇JAMA重磅揭示：维生素D究竟能否抗癌？关键临床试验结果喜忧参半

药物：维生素D

杂志：JAMA

亮点：

1）首个随机临床试验证明，补充高剂量维生素D联合化疗可延缓转移性结直肠癌患者疾病进展。基于这一令人鼓舞的结果，更大规模的III期试验即将开展。

2）日本科学家进行的一项临床试验表明，在消化道癌症患者中，与安慰剂相比，补充维生素D并没有显著提高5年无复发生存率。

维生素D可由皮肤被阳光照射产生，有助于维持体内的钙水平，从而使骨骼、牙齿和肌肉保持健康。

先前，一些实验室研究已证明，维生素D具有抗癌特性，如触发程序性细胞死亡、抑制癌细胞生长和降低转移潜能。此外，也有前瞻性观察性研究发现，血液中较高的维生素D水平与患结直肠癌的风险降低有关[1]。

论文一：一个好消息

图片来源：JAMA

4月9日，顶级医学期刊JAMA[2]发表了一项重要发现：一项小规模临床试验的结果表明，化疗时补充高剂量的维生素D可能会延缓转移性结直肠癌的进展，从而使患者受益。

为了调查补充维生素D是否能改善转移性结直肠癌患者的预后，美国Dana-Farber癌症研究所的Kimmie Ng博士领导的团队开展了一项名为SUNSHINE的随机、双盲II期临床试验（NCT01516216）。该试验在美国的11个中心招募患者，最终将139例先前未经治疗的转移性结直肠癌患者（平均年龄56岁，43%为女性）随机分配到两个组。

高剂量维生素D组的患者(n=69)最初的14天每天服用8000国际单位（internationalunits，IU）的维生素D，之后每天服用4000 IU的维生素D；低剂量或标准剂量维生素D组的患者(n=70)在所有治疗周期中每天服用400 IU的维生素D。试验期间，所有患者被要求不额外服用任何其它维生素D或钙补充剂。两组患者在服用维生素D的同时均接受标准化疗方案：mFOLFOX6+阿瓦斯汀（每2周进行一次）。

该试验的主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点是肿瘤客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）以及血浆25(OH)D水平的变化（25(OH)D，即25-hydroxyvitamin D，是血液中维生素D的主要形式）。中位随访达22.9个月。

试验结果显示，高剂量维生素D组的中位PFS为13.0个月，而低剂量组的这一数据为11.0个月。此外，高剂量维生素D组的患者在随访期间疾病进展或死亡的可能性降低了36%。

图片来源：JAMA

两组的肿瘤ORR（8% vs 63%）和OS（都是24.3个月）无显著差异。

高剂量维生素D组的基线中位25(OH)D水平为16.1 ng/mL，低剂量组的这一数据为18.7 ng/mL。治疗后初次测量时，两组的中位25(OH)D水平分别为32.0和18.7 ng/mL；第二次测量时分别为35.2和18.5 ng/mL；停药时分别为34.8和18.7 ng/mL。这表明，试验过程中，低剂量组患者的维生素D水平没有明显变化，而高剂量组患者的维生素D水平很快达到充足状态，并维持在这一水平。

安全性方面，两组最常见的3级及以上不良事件为中性粒细胞减少（35% vs 31%）和高血压（13% vs 16%）。

此外，试验结果还显示，高剂量维生素D对肥胖患者和肿瘤携带KRAS突变的患者的益处似乎更小。这表明，对某些亚群的患者来说，也许需要更高剂量的维生素D来发挥抗肿瘤活性。

Kimmie Ng博士（图片来源：Dana-FarberCancer Institute）

领导这一研究的Ng博士说：“据我们所知，这是首个已完成的联合维生素D补充剂治疗晚期或转移性结直肠癌的随机临床试验。这项研究及其结果非常重要，因为它鉴定出了一种成本效益高、安全、易于获得的药物，该药可作为转移性结直肠癌的潜在新治疗手段。这不管是对患者还是社会，都将可能产生巨大而广泛的影响。”

SUNSHINE试验令人鼓舞的结果促使科学家们将在更大规模的临床试验中评估维生素D补充对治疗转移性结直肠癌的潜在益处。该大型试验将在今年晚些时候在美国的数百个中心展开。需要强调的是，目前来说，除非入组临床试验，否则患者不应自主服用高剂量维生素D。

论文二：一个坏消息

图片来源：JAMA

在Ng博士等的研究成果发表的同一天，一个日本科学家小组在另一篇JAMA论文[3]中报道了补充维生素D对消化道肿瘤患者无复发生存的影响。

一项名为AMATERASU的随机、双盲、安慰剂对照试验（UMIN000001977）于2010年1月开始招募患者，随访于2018年2月结束，旨在调查术后补充维生素D3能否改善消化道肿瘤患者的生存。

试验共招募了417例I到III期消化道癌症患者（平均年龄66岁；食道癌占10%，胃癌占42%，结直肠癌占48%）。患者被随机分配服用口服维生素D补充胶囊（2000 IU/d；n=251）或安慰剂(n=166)。试验的主要终点是无复发生存率，次要终点是总生存率。试验还根据基线血清25(OH)D水平将患者分成了3个亚组：1）＜20 ng/mL；2)20-40 ng/mL；3）＞40 ng/mL.

图片来源：JAMA

99.8%患者的随访超过中位3.5年，最长随访时间为7.6年。随访期间，维生素D组有20%的患者病情复发或死亡；安慰剂组的这一数据为26%。两组的5年无复发生存率分别为77%和69%（差异无统计学意义），5年总生存率分别为82%和81%。在基线血清25(OH)D水平为20-40 ng/mL的亚组中，两组的5年无复发生存率分别为85%和71%。

图片来源：JAMA

安全性方面，维生素D组有3例患者发生骨折，安慰剂组的这一数据为5例；维生素D组有2例患者患尿结石，安慰剂组的这一数据为0例。

这些数据表明，在消化道癌症患者中，与安慰剂相比，补充维生素D并没有显著提高5年无复发生存率。

讨论：维生素D能抗癌吗？

图片来源：JAMA

针对以上2个临床试验的结果，JAMA杂志发表了一篇题为“Vitamin D as Cancer Therapy?”的评论文章。

文章指出，近年来，人们对补充维生素D来抗癌很感兴趣。尽管观察性研究结果积极，但NEJM杂志于2015年和2019年公布的两项临床试验的结果均未发现补充维生素D具有化学预防作用。具体来说，名为VITAL的试验（涉及25,871位参与者）结果显示，中位随访5.3年，每天补充2000 IU维生素D并不能降低患所有癌症或结肠直肠癌的风险[4]。另一项试验显示，连续3-5年每天补充2000 IU维生素D并不能降低腺瘤复发，但该试验中维生素D的剂量可能过低[5]。不过，也有证据表明, 高水平维生素D与住院治疗的一系列非肿瘤性疾病和癌症患者的死亡率和发病率显著降低有关。

文章认为，就SUNSHINE和AMATERASU这两项试验的结果而言，可能反映了补充维生素D具有特定的抗肿瘤作用，如能延缓疾病进展，但不能改善复发。未来，仍需要更多的验证性试验来评估这些初步发现，以及解释这些发现背后的机制。

相关论文：

[1] Marjorie L McCullough et al. Circulating Vitamin D and Colorectal Cancer Risk: An International Pooling Project of 17 Cohorts. Journal Of The National Cancer Institute (2018).

[2]Kimmie Ng et al. Effect ofHigh-Dose vs Standard-Dose Vitamin D3 Supplementation on Progression-Free Survival Among Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer. JAMA(2019).

[3] Mitsuyoshi Urashima et al. Effectof Vitamin D Supplementation on Relapse-Free Survival Among Patients With Digestive Tract Cancers. JAMA(2019).

[4] JoAnn E. Manson et al. VITAL Research Group. Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. NEJM(2019).

[5] John A. Baron et al. A trial of calciumand vitamin D for the prevention of colorectal adenomas. NEJM(2015).

参考资料：

1# High-dose vitamin D shows benefit in patients with advanced colorectal cancer

2# Vitamin Das Cancer Therapy?