里程碑！NEJM报道肝癌治疗突破：PD-L1抗体联合贝伐珠单抗，一线治疗肝癌数据惊艳 / 四六文摘

时隔十多年，科学家们终于开发出了一种能够显著改善肝细胞癌（最常见的肝癌类型）患者生存的新型一线疗法。5月14日，顶级医学期刊NEJM公布的一项临床研究结果显示，PD-L1抗体atezolizumab联合VEGF抗体bevacizumab（一种抗血管生成药物，可干扰肿瘤血液供应)改善了这类患者的总生存结果，同时使死亡风险降低了42%。这种联合治疗还使得癌症恶化风险降低了41%，此外，癌症缩小或彻底消失的患者比例增加了一倍多[1]。

在不可切除肝癌患者中，与sorafenib治疗相比，atezolizumab与bevacizumab联合治疗与更好的无进展生存结果、总生存结果、响应率以及生活质量维持有关。（来源：NEJM）

肝癌是少数几种发病率和死亡率不断上升的癌症之一。根据美国癌症协会的数据，自1980年以来，肝癌发病率增加了两倍多，死亡率增加了一倍多。2018年全球预计有84万例新增肝癌病例，且有78万人死于肝癌。

目前，被诊断为晚期肝癌的患者治疗选择有限，生存预后较差。此外，与这类患者相关的临床治疗进展甚少，自2007年多激酶抑制剂sorafenib被批准以来，还没有新的一线疗法被证明能够改善这类患者的生存。

2018年3月15日至2019年1月30日，NEJM报道的这项全球、开放标签、III期试验（NCT03434379）共招募了来自17个国家的501例先前未接受过系统治疗的晚期转移性或不可切除肝细胞癌患者，患者年龄≥18岁。其中，三分之二的患者被随机分配到“atezolizumab+bevacizumab”联合治疗组（n=336），其余三分之一患者被分配到sorafenib治疗组(n=165)。两组患者的基线特征总体平衡。研究的主要终点是意向治疗人群的总生存和无进展生存结果。

图1 总生存和无进展生存分析（来源：NEJM）

截至临床数据截止日期，中位随访为8.6个月。联合治疗组有96例（28.6%）患者死亡，sorafenib治疗组有65 例(39.4%)患者死亡（图1A）。联合治疗组的总生存期显著更长，6个月和12个月生存率估计分别为84.8%和67.2%；而sorafenib治疗组的6个月和12个月生存率分别为72.2%和54.6%。此外，相比sorafenib治疗组，联合治疗组的中位无进展生存期显著更长（6.8 vs 4.3个月）（图1B）。治疗6个月后联合治疗组的无进展生存率为54.5%，sorafenib治疗组的对应数据为37.2%。

研究结果还显示，根据利用RECIST 1.1的独立评估，联合治疗组和sorafenib治疗组的确认客观缓解率分别为27.3%和11.9%。此外，联合治疗组有18例(5.5%)患者完全缓解，而sorafenib治疗组无患者完全缓解。联合治疗组和sorafenib治疗组的疾病控制率（包括客观缓解和病情稳定）分别为73.6%和55.3%（下表）。

来源：NEJM

联合治疗组响应持久时间超过6个月的患者比例估计为87.6%，sorafenib治疗组的对应数据为59.1%。此外，联合治疗延迟了患者报告的生活质量下降，中位延迟时间为11.2个月，sorafenib治疗组的对应数据为3.6个月（图2）。

图2 生活质量下降时间分析（来源：NEJM）

安全性方面，56.5%接受过至少1剂联合治疗的患者发生了3级或4级不良事件，55.1%接受过至少1剂sorafenib治疗的患者发生了3级或4级不良事件（下表）。此外，联合治疗组15.2%的患者出现了3级或4级高血压，其它高级别毒性作用并不常见。

来源：NEJM

加州大学洛杉矶分校领导该研究的Richard S. Finn教授说：“肝细胞癌的治疗一直充满挑战，atezolizumab联合bevacizumab这一新疗法对于被诊断为这种侵袭性疾病的患者来说是一种真正的突破。通过联合使用这两种具有不同机制的药物，与标准治疗sorafenib相比，我们增加了响应这类新联合疗法的患者数量，且延长了患者的响应持续时间。“

NEJM配发的评论文章指出，十多年前，sorafenib成为首个为晚期肝细胞癌治疗带来有意义生存益处的系统性疗法。自那以后，没有任何一种疗法在用于一线治疗时超过sorafenib的疗效。因此，此次Finn教授及其合作者带来的研究结果是肝癌治疗领域的一个里程碑。与sorafenib治疗组相比，atezolizumab+bevacizumab联合治疗导致了显著更长的总生存期和无进展生存期，且患者报告的预后也明显更好。

这些数据意义重大，因为，科学家们不仅找到了首个在改善肝癌生存方面“疗效“超过sorafenib的疗法，同时，这是也首个成功的联合治疗方案，以及免疫检查点抑制剂一线治疗这类具有挑战性的癌症首个积极的III期试验结果。

相关论文：

[1] Richard S. Finn et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM(2020)

参考资料：

1# New treatment extends lives of people with most common type of liver cancer（来源：UCLA）

2# Atezolizumab plus Bevacizumab — A Landmark in Liver Cancer(来源：NEJM)

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