I期数据积极！双特异性CAR-T疗法：高效抗肿瘤，ORR达82% | Nature子刊
CD19 CAR-T细胞疗法是复发难治性B细胞恶性肿瘤患者一种新的突破性免疫治疗途径。尽管早期的治疗效果令人兴奋，但对于侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)来说，只有30%-40%的患者在使用CD19 CAR-T细胞产品治疗后可保持长期的无进展生存，这表明大多数患者要么不响应CD19 CAR-T细胞疗法，要么在最初响应后病情会复发。一种常见的复发机制是，癌细胞上CD19抗原下调，出现CD19阴性克隆。接受CD19 CAR-T细胞疗法治疗后复发的B细胞NHL患者的活检显示，大约30%的患者肿瘤为CD19阴性。
同时靶向多个B细胞抗原已被提出作为一种治疗策略，以降低抗原阴性克隆逃逸介导的复发风险。10月5日，发表在Nature Medicine杂志上的一项研究中，来自美国威斯康星医学院的一个研究团队报道了在复发B细胞恶性肿瘤患者中调查双特异性CD20xCD19 CAR-T细胞疗法的首个I期试验（NCT03019055）的结果。
临床前研究表明，双特异性CD20xCD19慢病毒CARs不仅能够减轻靶受体（targeted receptors）的下调，还能够减轻至少一种非目标B细胞受体(即CD22)的下调。这些数据为利用双特异性CD20xCD19慢病毒（bispecific anti-CD20,anti-CD19 4-1BB–CD3ζ lentiviral，LV20.19）CAR-T细胞治疗复发难治性B细胞恶性肿瘤（包括NHL和慢性淋巴细胞白血病)的I期临床研究提供了支持。
在这项剂量递增、队列扩展试验中，CAR-T细胞的剂量范围为2.5×105-2.5×106 cells per kg。由于剂量递增队列未显示剂量限制毒性(DLTs)，因此，2.5×106 cells per kg这一剂量被用于队列扩展研究。根据protocol，22例患者接受了LV20.19 CAR-T细胞治疗。
在CAR-T细胞特异性毒性方面，64%的患者(n=14)出现了细胞因子释放综合征(CRS)，其中5%（n=1）患者出现3-4级CRS。32%的患者(n=7)出现神经毒性，其中，14%的患者(n=3)为3-4级神经毒性。所有患者的神经系统全部恢复。有1例接受2.5×106 cells per kg剂量治疗的患者出现DLT，表现为CRS 4级和神经毒性4级，需要重症监护室(ICU)级护理。没有其他患者需要ICU级护理、插管或升压。为了管理CRS和/或神经毒性，7例患者需要托珠单抗治疗，7例患者使用了皮质类固醇。没有死亡归因于LV20.19 CAR-T细胞治疗。
疗效方面，第28天总缓解率（ORR）为82%(18/22)，14例患者(64%)达到完全缓解(CR)，4例患者(18%)为部分缓解(PR)。4例患者在第28天表现出疾病进展（PD）。接受最高剂量（2.5×106 cells per kg）双特异性CAR-T细胞的患者（n=16），第28天ORR为88%，CRR达75%（12/16）；其中，接受最高剂量非低温保存双特异性CAR-T细胞治疗的患者（n=12），第28天ORR为100%，CRR达92%。
所有患者的中位总生存期为20.3个月(上图)。在day 0（30%）和day 1（70%）分两次进行CAR-T细胞输注的患者（n=16）与在day 0接受单次输注的患者(n=6)的临床响应、CRS或神经毒性没有差异。
此外，临床响应与肿瘤中CD19或CD20的基线表达也无相关性。
分析还显示，LV20.19 CAR-T细胞的体内扩增和持久性按患者的响应程度分层。在第28天有响应的患者外周血中CAR-T细胞数量在第7-12天达到峰值，然后在第90天细胞数量下降到低水平或无法检测的水平(上图)。
值得注意的是，在复发或治疗失败的患者中没有观察到CD19抗原的丢失。
综合以上数据，研究者们认为，现场制备并输注非非低温保存的LV20.19 CAR-T细胞是可行的，且表现出了良好的安全性、较低的毒性以及较高的疗效。双特异性CARs可能能够通过减轻靶抗原下调来改善临床响应。
10月28日，Science Translational Medicine针对该研究配发了题为“Bispecific CAR T cells have a dual grasp on tumors”的评论文章。作者指出，来自首个I期临床试验的数据表明，双特异性CD20xCD19 CAR-T细胞疗法是安全的。疗效方面，一个关键点是，所有12例接受高剂量、新鲜生产的双特异性CAR-T细胞治疗的患者全部有响应（第28天ORR为100%，CRR达92%），相比之下，43%接受低温保存双特异性CAR-T细胞的患者治疗失败。这表明，应用新鲜生产的T细胞可能是治疗成功的关键。未来，为了成功的临床应用，必须解决生产方面的挑战。不过，总体来说，靶向肿瘤细胞上的双抗原将是使CAR-T疗法在抗癌应用中释放更大潜能的一种很有前途的策略。
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