前列腺癌是一种常见而复杂的恶性肿瘤，严重威胁男性健康。初诊的前列腺癌大多对雄激素剥夺治疗敏感，但随着病程进展，几乎都会进入预后较差的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，尤其是转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC），这通常是致命的。DNA损伤是产生癌症的基本原因，但它也是癌症可被利用的一个关键弱点，因为癌细胞也需要修复自己的DNA。同源重组修复（homologous recombination repair, HRR）是DNA双链断裂的重要修复途径，HRR相关基因突变会导致基因不稳定并促进肿瘤生长。研究显示，mCRPC患者中HRR基因突变大约占到20%–30%。此外，已有研究提示PARP抑制剂在HRR突变mCRPC中的抗肿瘤活性与安全性。作为“first-in-class”PARP抑制剂，奥拉帕利基于“合成致死”原理，通过阻断携带HRR缺陷的肿瘤细胞DNA损伤修复反应，在杀伤肿瘤细胞的同时，避免损害健康细胞。PROfound是第一个也是唯一一个研究PARP抑制剂治疗前列腺癌的III期临床试验。今年早些时候公布的PROfound试验结果促使奥拉帕利获得美国FDA的批准，使其成为首个针对前列腺癌的基因靶向药物之一。试验揭示了肿瘤中存在DNA修复缺陷的患者在疾病发展和预后方面的改善。而9月20日在NEJM杂志和ESMO上最新公布的最终结果通过更长的随访时间证明接受奥拉帕利治疗的患者生存率有明显提高。具体来说，PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签试验，共入组了387例mCRPC男性患者，这些患者的肿瘤在参与HRR信号通路的15个基因（BRCA 1/2、ATM、CDK12等）中至少一个基因发生突变，并且其病情在接受新型激素药物治疗后进展。研究评估了奥拉帕利相对于标准护理药物恩杂鲁胺或阿比特龙（激素疗法）的疗效和安全性。根据基因突变亚型的不同，受试者被分为两个队列：队列A包括245例患者，BRCA1、BRCA2或ATM基因中至少有一个发生突变，它们是该亚型前列腺肿瘤中最常见和最著名的突变；队列B包括142例患者，在其他12个预先指定的基因（FANCL、CHEK2、CDK12等）中至少有一个突变。在各队列又分别按2：1比例随机分奥拉帕利组和阿比特龙/恩杂鲁胺组，其中共256例患者接受奥拉帕利，131例患者接受阿比特龙/恩杂鲁胺治疗。所有患者都曾接受过激素治疗。在对PROfound试验数据的最终分析中，研究人员发现，奥拉帕利比阿比特龙和恩扎鲁胺更有效地阻止了有错误DNA修复基因的前列腺癌生长。中位总生存期（OS）增加，特别是在队列A中，与恩杂鲁胺/阿比特龙（对照组）相比，奥拉帕利（实验组）显著延长了中位OS（19.1个月 vs 14.7个月，HR 0.69；95％CI, 0.50–0.97；P=0.02）。需要注意的是67%的对照组患者在进展后cross over至实验组。校正交叉因素后，HR=0.42，95％CI, 0.19–0.91。队列A中总生存期的Kaplan-Meier估计值（A）和相应的交叉调整敏感性分析（B）。（图片来源：NEJM）基于这项试验结果，研究人员认为，奥拉帕利有望使更多患有晚期前列腺癌携带BRCA1、BRCA2或ATM基因突变，且先前已接受过靶向激素疗法（如恩杂鲁胺/阿比特龙）的患者受益。此外，该研究支持对在临床实践中对激素治疗没有应答的mCRPC患者进行基因组分层。参与该研究的Joaquin Mateo指出，这种基因靶向治疗方法可以帮助更精确地指导治疗决策，并将更有效的治疗方法与每位患者肿瘤的分子组成相匹配。未来的挑战将是在临床实践中实施基因组检测，特别是因为，与乳腺癌或卵巢癌不同，这些BRCA1或BRCA2突变不一定是遗传性的。因此，除了正常组织或患者的血液外，必须对肿瘤活检组织进行测序。共同领导这项研究的Johann de Bono教授说：“我相信我们的研究结果将很快改变前列腺癌的治疗方法。我们已经证明，奥拉帕利可以延长带有BRCA1, BRCA2或ATM基因缺陷的晚期前列腺癌患者的寿命。FDA已经在美国批准奥拉帕利治疗前列腺癌，我希望试验的最终结果能尽快将这种创新药物的授权带到欧洲。”伦敦癌症研究所首席执行官Paul Workman教授说：“我真的很高兴看到基因靶向药物奥拉帕利对前列腺癌患者有如此大的影响。这种创新药物的一个好处是，它的副作用远远少于化疗，因为它可以靶向前列腺癌的致命弱点，而不攻击人体内的健康细胞。我们的下一步计划是研究新的治疗组合，以让我们更进一步，帮助预防或克服耐药性，这是我们的中心目标。”
参考资料：
1# Breast cancer drug set to transform prostate cancer treatment （来源：medical press）
2# PARPi olaparib for the targeted treatment of metastatic prostate cancer （来源：EurekAlert）
3# M. Hussain et al. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. The new England journal of medicine (2020). DOI: 10.1056/NEJMoa2022485
4# Study of Olaparib (Lynparza™) Versus Enzalutamide or Abiraterone Acetate in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (PROfound Study) (来源：ClinicalTrials.gov)
