生命不能承受之“痛”和止痛治疗七宗“最”——谈糖尿病痛性神经病变
原创 刘芳 idiabetes 2019-11-18
据统计约30%~80%的糖尿病患者会在病程中出现周围神经并发症，其中16%~26%伴有疼痛症状。由糖尿病所引起患者以疼痛为主要表现的周围神经病变，称为糖尿病痛性神经病变，其对糖尿病患者生活和健康造成严重影响！借联合国糖尿病日的机会，上海交通大学附属第六人民医院刘芳教授特别撰写本文系统介绍糖尿病痛觉神经病变的防治的方方面面，与读者共飨！
一、最难治的糖尿病并发症——糖尿病痛性神经病变
由于糖尿病所引起患者以疼痛为主要表现的周围神经病变，称为糖尿病痛性神经病变。糖尿病人群约30%-80%合并周围神经病变，其中16%-26%伴有疼痛症状。
糖尿病痛性神经病变的发病机制涉及神经系统各个方面，病因复杂。这类患者有腿脚、手、甚至躯干的自发性疼痛或刺激诱发性疼痛，临床症状可表现为烧灼样、针刺样、电击样等各种说得出或说不上来的疼痛感，更甚者有痛觉过敏、夜间加重，造成痛不欲生、夜不能寐，严重影响患者的生活质量、限制日常活动，并且可导致患者情绪抑郁、焦躁不安，影响社交，甚至抑郁症导致自杀倾向。
神经痛可以说是糖尿病最难治的一类并发症，堪称糖友们生命中不能忍受之“痛”。其主要表现形式有：
患者的疼痛通常出现在四肢末端，下肢较上肢多见，远端重于近端，往往夜间加重。临床症状可表现为（图1）：
感觉异常：如肢端麻木感，蚁行感，针刺样、刀割样、烧灼样、触电样、钻凿样疼痛，踩棉花感等。
感觉减退：轻者有戴手套、穿袜子的感觉，严重者对冷、热、痛的刺激毫无知觉，这种病人由于缺乏下意识的自我保护反应，因而很容易受伤。
感觉过敏：与感觉减退相反，这类患者对于轻微的冷、热、触、碰等外来刺激就会表现得特别敏感。例如盖被子、穿衣服裤子的时候，因为皮肤与外物接触而觉得十分疼痛，难以忍受。
自发性疼痛：有的病人表现为静息痛，夜间疼痛尤为剧烈，严重影响患者的睡眠以及生活质量，还容易引起病人情绪异常，严重者可致抑郁、焦虑，甚至自杀倾向。
在用临床症状评分、音叉、尼龙丝、大头针、温度觉等体征检查、肌电图、血管超声等方法确诊痛性糖尿病神经病变后，要怎么解决困扰糖友们疼痛的问题呢？过去，痛性神经病变由于成因复杂，治疗手段相对有限，约 40%患者未能得到有效诊治。近年来，随着对该病认识的加深，新技术、新药物的出现，糖尿病痛性神经病变的治疗有了多种新手段。
目前对痛性神经病变的治疗策略，有以下七宗“最”：
1
最简单易懂的镇痛药物选择流程（图2）
痛性神经病变的治疗药物主要分为两大类：针对疼痛症状的药物，以及针对病因及发病机制的药物。镇痛药在糖尿病痛性神经病变治疗中的重要性不言而喻，指南推荐的选择流程如下：
由于镇痛药的疗效和耐受性存在明显个体差异，因此需要个体化用药，而且通常需要联用才能获得理想的效果。
2
指南最推荐的止痛药物——普瑞巴林
普瑞巴林是目前循证医学依据最充分的药物，被美国、欧洲、亚洲等各大指南推荐用于糖尿病神经痛的治疗。诸多临床研究结果证实，普瑞巴林对至少 30%~50% 研究人群有很好的改善疼痛作用，主要通过与电压依赖性钙离子通道结合，阻断钙离子通道，减少神经递质释放从而发挥镇痛作用。普瑞巴林起效快，在治疗范围（每天 150~600 mg），具有剂量-吸收线性关系，可以通过减少起始量，逐渐增加剂量，减弱其不良反应。
3
最让患者困惑的治疗药——抗抑郁药
许多因为痛性神经病变而到内分泌科就诊的病人，在看到接诊医生开出的药物中包括抗抑郁药（例如阿米替林、度洛西汀）时会感到非常疑惑，内分泌科医生为什么给我开精神类药品？难道是怀疑我心理有问题吗？
其实，就像上述流程图中显示的，抗抑郁药在痛性神经病变的治疗中，处于一线用药的地位，被推荐用于初始治疗。盐酸度洛西汀是美国FDA批准的首个用于缓解糖尿病神经痛 的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。而且，由于痛性神经病变常会导致患者出现抑郁、焦虑、情绪低落等症状，抗抑郁药在止痛的同时，还可以改善这些症状，让病人心情更轻松。
4
最应该谨慎使用的药物——阿片类
尽管阿片类药物在缓解神经痛方面的作用已经证实，特别是新型阿片类如曲马多、羟考酮等。但该类药即使短期应用，也有较高的成瘾、滥用以及其他副作用，因此不作为一线选择。仅在尝试上述三种药皆没取得理想效果情况下才考虑使用。
5
最有用的机制治疗药物——a-硫辛酸
氧化应激是导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。因此抗氧化应激药物无疑是最有针对性的，代表药物例如α-硫辛酸，是国内外推荐使用的DPN“治本”良药。α-硫辛酸是一种强抗氧化剂 , 通过清除自由基，抑制神经内氧化应激，增加神经血液供应，改善神经传导速度，增加神经 Na+ -K+ -ATP 酶活性等多种机制缓解神经痛症状。多项临床试验证实，α-硫辛酸对 DPN 的治疗安全、有效，尤其600 mg/d静脉应用或长期口服，能有显著缓解烧灼发烫、针刺感等疼痛症状。
6
最“肤浅”的止痛药物——辣椒素
辣椒素是辣椒辛辣的主要成分物质，早在20世纪，人们就发现其是一种具有镇痛作用的物质，在难治性疼痛类疾病中具有独特的治疗价值。辣椒素可以通过表面浸润的方式被人体吸收，以辣椒素为主要成分的制剂如乳膏、贴剂等已经在许多疾病的临床治疗中开展应用，在糖尿病痛性神经病变中，研究显示0.025% 辣椒素软膏或5%左右的辣椒素膏贴外用，可减少受损神经 C 纤维的 P物质，起到一定的止痛效果。局部外涂或外敷，起初可能有烧灼感和不适，大约 4 周后缓解，最长疗程 6~8 周。
7
最“激进”的止痛疗法——电刺激/神经阻滞
除了药物之外，还有一些物理治疗方法，如如经皮神经电磁刺激(FREMS)或脊髓植入电刺激电极，激光疗法、针灸/穴位注射等； 外科医生也有一些手术的手段，例如周围神经松解术、阻断术，通过切开肌纤维或韧带组织或进行病变神经纤维阻断，以达到改善神经纤维血液供应和抑制痛觉传导的目的，对一些重症患者，可以采用。
当然，除了借助药物和技术的力量以外，解决痛性神经病变的策略基础首先要控制血糖、血脂异常、吸烟等危险因素，需要患者注意培养良好的生活习惯。比如，要稳控血糖，高血糖的内环境是神经病变的始作俑者，因此，养成定期监测血糖的习惯很关键，更进一步的要求是保持血糖的稳定。同时要减重降脂：肥胖与糖尿病神经病变息息相关，饮食控制及适当运动都是减体重降血脂有效的手段。研究提示，体重减轻5%～10%便可大大降低神经病变的发生率，对于已经出现足部神经痛的患者来说，体重减轻还可减少对足底的压力。最后，戒烟限酒，去除不良嗜好：因为吸烟不仅是心血管疾病的危险因素，也是神经病变的危险因素之一。酒精可影响血糖水平，还会升高甘油三酯水平，久之影响神经系统，因此不推荐糖友饮酒。
说了那么多种治疗药物，那么，痛性神经病变能治好吗？
绝大部分糖友经过规范治疗后，疼痛症状都能显著缓解。但是，神经痛仍难以“根治”，需要坚持用药或根据止痛反应调整为其他药物。而且，病友们治疗过程需要注意以下几点：
1
药物起效慢，需要耐心
镇痛药物常需数周时间才能达到较好的镇痛效果，疼痛症状往往需要治疗1~2周后才开始减轻，因此4～8周的药物治疗是基本疗程，糖友不要急于求成，频繁换药。
2
关注止痛药的副作用
要注意自己的用药疗效和不良反应，出现明显的消化道、精神、血压等副作用（见下表所示）时，告知医生，及时停药。
而属于二线用药的阿片类药物使用极有可能产生依赖性，不宜长期使用。
总之，糖尿病痛性神经病变，在治更在于防，了解了上述的各种危险因素，就要从日常加以控制，包括注意自己的生活方式，控制好血糖、血脂，还要戒烟限酒，以避免这种恼人的疼痛“找上门来”，一旦有了病变，要在医生的指导下，积极治标、治本药物结合，双管齐下，早日摆脱疼痛的困扰。
专家简介
医学博士，主任医师，教授，博士导师。上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科，行政副主任；上海市糖尿病临床医学中心，上海市糖尿病重点实验室 PI。
兼任国际糖尿病联盟（IDF）糖尿病足病工作组委员，中华医学会内科学分会委员,中华医学会糖尿病分会糖尿病足与周围血管病学组、基础与转化学组委员, 中华医学会内分泌分会基础学组委员；中国研究型医院学会创面防治与损伤组织修复专委会委员; 中国微循环学会糖尿病与微循环专委会委员；上海医学会糖尿病分会足病与周围血管病变学组副组长、糖尿病神经病变学组副组长，上海市中西医结合学会内分泌代谢专委会常务委员。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）