【方法学】燕洪《Sci. Adv.》镍催化脱胺偶联

文章第一作者为Shengyang Ni，共同一作为Chun-Xiao Li

该文通讯作者为Jianlin Han, Yi Wang, Hong Yan

作者单位为南京大学

文章DIO为：0.1126/sciadv.aaw9516

引言

分享一篇方法学研究成果，该研究以Article形式发表在科学杂志子刊《Sci. Adv.》上

作者使用镍催化Katritzky盐和卤代烃经过C-N键活化实现脱胺交叉亲电偶联，该方法可以实现C(sp3)-C(sp3), C(sp3)-C(sp2), 以及C(sp3)-C(sp)键的构建

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 简介

过渡金属催化自由基偶联反应，广泛应用于有机合成中，在材料科学、生物学和药物化学中具有重要应用。过去数十年，该领域偶得到了显著的研究和发展。具有代表性的是Heck、Suzuki和Negishi反应

然而，C(sp3)-与其他种类碳之间的交叉偶联，仍然是需要攻克的难题。这是因为C(sp3)中心亲核能力弱，与金属配体能力差所致。

当然，近年来，使用卤代烃、硅烷、二氢吡啶、羧酸、砜和其他化合物作为烷基自由基前体，亦可进行自由基交叉偶联反应：

伯胺在天然产物和药物中广泛存在，具有重要的生理活性。同时，伯胺还是便宜、易得、量大的化合物，可以作为合成原料。

Watson最近报道了使用伯胺经过C-N键活化作为烷基来源进行Suzuki-Miyaura和Negishi交叉偶联反应。他们主要应用的策略为：将伯胺转化为具有氧化还原活性的烷基吡啶盐，即Katrizky吡啶盐，该化合物与芳基硼酸或有机金属试剂经过单电子转移过程生成相应的C-C键

最近，Shi和Glorious团队也报道了Katrizky吡啶盐经过C-N活化实现烷基硼酸酯的制备。Gryko则是使用砜进行一个Giese类型的脱胺炔基化和烯基化。Xiao团队开发了光诱导的脱胺烷基Heck类型反应。

上述报道，仍有较多局限性，例如缺乏直接构建C(sp3)-C(sp3)和C(sp3)-C(sp)键的报道；以胺作为自由基交叉亲电偶联转化的烷基亲电前体的研究并未见报道

因此，作者希望在这些方面做出突破，实现多种类型碳碳键的构建：

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探索与优化

作者选择吡啶盐1为模型底物，进行反应条件的探索与优化：

首先，以NiBr2·diglyme为催化剂，三联吡啶L3为配体，使用2.5当量的锌，DMF为溶剂，氩气氛围下，与4-碘甲苯在60摄氏度反应8小时，结果GC产率为77%，分离收率为75%

随后，使用NiI2作为催化剂，反应收率下降为45%；类似的，使用锰替代锌，反应在空气中进行，或者降低反应温度为40 oC，都只能获得中等收率（47-56%）

如果使用联吡啶L1，或1,10-菲啰啉L2为配体，或者使用1,4-二氧六环作为反应的溶剂，该反应几乎不进行。由此可知，配体和溶剂对该反应具有决定性作用。

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适用范围

获得了反应的最佳条件后，作者进行反应底物适用性研究：

从结果可知，该反应具有很广泛的底物适用性，胺底物中含有芳环、杂芳环、卤素、酯基、缩酮保护、N-Boc基团等，都可以兼容

芳基碘化物、溴代炔烃和溴代烷烃均可以作为有效的偶联片段

应用：

化合物35，早期报道的合成方法，从环酮化合物出发，需要经过十步不同的反应，才可以合成得到，总收率仅为7%

使用作者开发的方法，采用商品化的底物34为原料，只需经过C-N活化（转化为相应的Katrizky吡啶盐）和脱胺成键两步反应，即可制备得到，收率提高至55%

由此可见，该方法在合成某些化合物上的重要应用价值

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机理

作者提出了该反应可能的机理过程：

二价Ni(II)在锌作用下，发生还原，生成活性催化剂Ni(0)

接着，与卤代烃进行氧化加成，再经过锌还原，生成Ni(I)-R物种

随后，与烷基吡啶盐结合，在溶剂作用下，经过自由基历程，生成三价Ni(II)物种

发生还原消除，生成产物与Ni(I)X，在锌作用下还原，得到新的催化剂Ni(0)，进行新的催化循环

评述

作者开发的这个方法，伯胺快速地经过C-N活化与多种类型的卤代烃进行反应，构建相应的C-C键，生成多种类型的有机化合物。实现了伯胺与卤代烃之间的高效脱胺偶联

化解 chem，一起全合成