糖皮质激素的临床应用
糖皮质激素的临床应用
武汉市第一医院神经内科 罗利俊
尊敬的各位同道：大家晚上好，我是来自武汉市第一医院神经内科的罗利俊，非常高兴能有机会和大家一起交流学习，今天我和大家分享的题目是《糖皮质激素的临床应用》。
糖皮质激素——GCs，是神经科医生的“利器”，但也是“双刃剑”，具有强大的临床适应症，但不良反应也能涉及全身多个系统。
我们在应用GCs时常会遇到如上的一些问题，今天我希望通过本次微课能够回答以上的问题。
今天我将从以下几个内容来进行讲解：一、GCs的来源及分类;二、GCs的生理作用、药理作用、作用机制;三、GCs临床应用注意事项;四、GCs在神经科疾病中的应用。
首先我们来看下糖皮质激素的来源及分类，它是由肾上腺皮质分泌的。在此我们复习下肾上腺皮质的结构，肾上腺皮质由外向内可分为三个部分：1、球状带：主要分泌盐皮质激素，如醛固酮;2、束状带：主要分泌糖皮质激素;3、网状带：主要分泌性激素。肾上腺皮质最里面是髓质，是分泌去甲肾上腺素和肾上腺素。肾上腺是我们人体中重要的激素分泌器官，肾上腺皮质激素的基本原料为胆固醇，主要来自血液。从这一点我们可以知道在平常的降脂治疗中，不建议将胆固醇降至很低的水平，因为太低，我们考虑这些激素分泌的原料是不够的。
GCs分泌的调节，是受HPA轴的调节，即下丘脑(Hypothalamus)，脑垂体(Pituitary-body)，肾上腺皮质(Adrenal-cortex)。下丘脑分泌促肾上腺激素释放激素(CRH)作用于垂体前叶，垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)作用于肾上腺皮质，肾上腺皮质分泌皮质醇(GCs)，这三个激素的分泌调节情况是受负反馈调节的。
GCs的分泌特点，正常人体皮质醇(氢化可的松)分泌量约15mg-25mg/D，平均为20mg/D。GCs的分泌有其昼夜节律：上午8-10时为分泌高峰，随后逐渐下降;午夜12时为分泌低谷，随后逐渐上升。根据自身分泌特点，我们在平常应用过程中也是主张清晨(8-10时)顿服，这时和我们自身激素分泌高峰一致，尽可能的减少服用激素对自身激素分泌节律带来的影响。
GCs的分类，有两种分类方法。第一种按照其来源来分，可分为天然GCs(内源性)和人工合成(外源性)，常见如上种类。外源性GCs是人工合成并改变了其结构，与受体的结合能力是远远大于内源性GCs，所以其药理效应比较强，这也是我们临床应用外源性GCs较多的原因。
第二种是按照半衰期及作用时间进行分类，如上图表可分为短效、中效和长效三类。短效有可的松和氢化可的松，作用时间8-12个小时;中效有泼尼松和甲泼尼龙，作用时间12-36个小时;长效有地塞米松和倍他米松，作用时间36-72个小时。以上激素对受体亲和力各有不同，如果以氢化可的松对受体去的亲和力记为1单位，则甲泼尼龙对受体的亲和力有11.9个单位，是最高的，所能达到的药理效应较强，这是在临床上进行激素冲击治疗时用甲泼尼龙比较多的原因。对于HPA轴抑制时间和抑制强度，地塞米松均较强，即对人体正常激素分泌的周期影响较强，因此在临床上尽量不要长效使用地塞米松。
我们将常用的GCs的特性进行个简单的比较，同样以氢化可的松对抗炎强度和抗免疫强度作为1个单位，抗炎强度地塞米松可以达到25个单位，抗免疫强度甲泼尼龙较强，可达到11个单位。这两个特点可以指导临床用药，当以炎症为主时，我们可能会短期应用地塞米松，当以免疫为主时，我们常用甲泼尼龙进行冲击治疗。在肝脏代谢方面，泼尼松是需要通过肝脏代谢活化的，甲泼尼龙是不需要的，所以当肝脏有问题时，首选是甲泼尼龙片。
第二部分，GCs的生理作用、药理作用、作用机制。GCs生理作用，主要体现在对集中物质代谢的影响。在糖代谢方面可抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖异生导致血糖和肝糖原升高;在蛋白质代谢方面可促进蛋白质分解代谢，进而血浆氨基酸浓度升高，尿素氮升高，使得人体处于负氮平衡状态，导致肌肉萎缩;在脂肪代谢方面有两方面作用，一是可以促进脂肪分解，游离脂肪酸便可以进入血液，导致高血脂症，二是因为血糖的升高，刺激胰岛素分泌，可促进脂肪的合成，这两个方面的作用结果会让人体脂肪含量增多，脂肪的重新分布导致满月脸、水牛背等，形成向心性肥胖;在水和电解质代谢方面，其具有弱盐皮质激素作用，即保钠，排钾，排钙并降低钙离子的重吸收，导致钠水潴留，低钾，低钙现象产生，这提示我们在用GCs时需要补钾补钙。
GCs的药理作用：1、抗炎作用，感染或非感染因素引起人体的炎性反应，可分为急性炎性反应和慢性炎性反应。急性炎性反应激活PMN后，促使炎症介质(组胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-α、IL-1、IL-4、IL-13)的分泌，进而导致血管通透性增强，局部组织充血水肿，炎性细胞浸润;慢性炎性反应趋化因子(NCF、LCF、ECF等)释放刺激单核巨噬细胞系统，促进炎症介质(TNF-α、IL-1~6、IL-8、生长因子等)，导致胶原物质增多，纤维组织增生。GCs在这一炎性反应过程中可阻断趋化因子的分泌和刺激;稳定溶酶体膜、阻断水解酶的释放;阻断炎症介质的合成和释放并降低其活性;抑制血管扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分。GCs可抑制物理、化学、免疫等各种因素所造成的炎症反应，在炎症的急性期可减轻炎性细胞的浸润，减轻水肿，在炎症的后期可减轻组织的纤维化，黏连和疤痕的形成。
2、抗免疫作用：GCs的抗免疫作用主要是，抑制巨噬细胞的吞噬活动，降低其处理抗原或异物的能力;抑制T淋巴细胞的激活、增殖、分化;抑制各种炎症因子、溶酶体酶的释放;抑制抗体的合成或促进抗体的溶解;抑制补体的生成，降低其粘附性，抑制抗体和补体介导的免疫反应。在免疫反应的各个环节均有抑制作用。
3、抗毒抗休克作用：①高浓度GCs有显著的抗毒素作用，保护机体免受细菌内毒素的攻击，提高机体对细菌内毒素的耐受力，但对外毒素无防御作用。②稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，减少心肌抑制因子(MDF)的形成，防止由MDF所引起的心肌收缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循环障碍。③减少内源性致热源的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热源的敏感性，达到退热效果。④缓解血管痉挛，改善微循环，直接增加心脏收缩力。在临床上广泛的应用于各种严重休克，特别是过敏性休克及感染性休克治疗。
GCs在行使这些药理作用时，会涉及到血液系统，对其影响简单总结如下：1、使红细胞，血小板增多(骨髓造血功能增强)。2、GCs会促使骨髓储备的释放，白细胞血管着边的减少，白细胞向组织移动减少，进而导致中心粒细胞增多。3、淋巴细胞减少：T细胞比B细胞反应明显，重要影响TH细胞(辅助性T细胞CD4+)(抑制胸腺和淋巴组织有丝分裂)。4、单核细胞减少：降低其吞噬和杀菌能力，在用药期间易发生感染。5、嗜酸嗜碱细胞减少，但细胞活性基本不受影响。
GCs对中枢神经系统的影响：1、减少脑中γ-氨基丁酸的浓度，由于γ-氨基丁酸是种兴奋抑制性氨基酸，在其减少后便提高了中枢的兴奋性，因此病人在服用激素后会比较兴奋。2、降低大脑的电兴奋阈值，可诱发癫痫的发作，因此癫痫病人在应用激素时需慎重。3、抑制松果体褪黑素的分泌，引发睡眠障碍。4、抑制体温调定中枢对致热源的反应，因而具有退热功效。
GCs的作用机制，可分为基因组调控作用和非基因组调控作用。在小剂量使用激素时，会引发基因组调控效应(经典作用途径)，通过胞内激素受体介导形成“激素—受体”复合物，产生信号传递，进而与核内DNA上的GCs受体反应元件相结合，启动或抑制靶基因的mRNA转录，进一步诱导或抑制蛋白质的合成，引发相应的生物效应。该途径起效相对较慢(>10min)，特异性应答蛋白的产生需要6-12H。
在大剂量使用激素时，会引发非基因组调控效应。可分为以下两个途径：(1)GC-包浆内受体(cGR)复合物介导的生化效应：大剂量GC在胞浆与胞浆内受体结合—>改变胞浆内各种蛋白酶的分布—>抑制花生四烯酸的合成—>抗炎效应;大剂量的GC快速活化内皮NO合成酶(eNOS)—>促进NO的合成—>扩张血管、减轻缺血性损伤及抗炎。(2)GC-细胞膜受体(mGR)复合物介导的生化效应：大剂量GC与细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使介导促发胞内系列效应;大剂量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜中—>影响膜的理化性质及离子通道蛋白的功能—>抑制Ca2+离子内流—>阻断免疫细胞的活化和功能—>抗免疫效应。该途径起效迅速(数秒到数分钟)，即为冲击治疗作用机制。
第三部分，GCs临床应用的注意事项。首先我们看下GCs的常规使用方法，常见以下三种：1、小剂量递增法(重症肌无力)：从10-20mg每天开始，每1-2周增加10mg，增加至病情改善或标准剂量1-1.5mg/kg，稳定后逐渐减量。2、冲击递减法(NMOSD、MS、CIDP、自免脑)。3、一步到位法(如多法性肌炎、CIDP、DMD)：直接给予强的松0.75-1.5mg/kg口服。
GCs应用疗程如上，需注意，在冲击治疗时，一般情况下以5天为节点，部分疾病减半激素用量冲击10天左右。
GCs应用剂量，对于不同的疾病和不同的症状，GCs用量不同，一般可以分为以下几种情况(如上图)
GC剂量与疗效的关系，这里我们以醋酸泼尼松为例。1、小剂量：相当于泼尼松5-20mg/D(泼尼松≤5mg时很少会引起副作用)，这时GCs占据受体的50%以下，完全通过基因效应发挥作用，因而不良反应较小。2、中剂量：相当于泼尼松20-40mg/D，这时GCs占据受体的50%-100%，基因效应呈显著的剂量依赖性，不良反应也随剂量与时间的增长而加大。
3、大剂量：相当于泼尼松40-100mg/D，由于激素受体的饱和度增加，几乎全部受体都被结合，GCs的基因效应达到最大值，但大剂量应用激素不良反应严重，不能长期使用。4、超大剂量：相当于泼尼松>100mg/D。激素与受体全部结合，增加剂量后通过非基因效应增加疗效。因为对血糖、血压等生理指标影响巨大，只能短期应用。5、冲击治疗：相当于泼尼松>500mg/D。一般静脉给药，多为甲强龙500-1000mg/D，连用3-5天后对半减量至1mg/(kg·D)，主要为非基因效应。
以强的松为例，其剂量大小与疗效效应关系如上，需注意在5-30mg/D时，基因效应和剂量呈明显正相关;30-250mg/D时，非基因效应疗效与剂量明显相关。
GCs减量原则，1、逐渐减量是GCs减量的基本原则，在用药小于10天情况下可以突然停药，小于两周副作用是比较少的;2、冲击治疗后可直接减至标准口服剂量;3、早期快减，晚期慢减，以强的松为例，当用量大于40mg时，减5-10mg/w,当用量小于20mg时，减2.5-5mg/2-4w,当用量小于10mg时，减2.5mg/4-8w。4、吃法如早期顿服，减至一定量时改为隔日顿服，直至停药。5、针对有些病人对激素具有一定的依赖性，若病情需要，为尽快减量，应尽早加用其他免疫抑制剂。
GCs减量指征和GCs停用指征如上。
停药反应和反跳现象：当停药时出现以上反应时，需提高警惕及时就诊。
出现停药反应和反跳现象的原因如上所述，长期使用激素不能骤然停药，因为我们人体自身分泌激素功能的恢复是需要一段时间的。
在使用GCs时会出现一些不良反应，如上所述，在用药后约4-6周，需要注意监测自身血脂及血糖的情况，在6个月左右需留意自身是否出现股骨头坏死的情况，若在这段时间发现自身出现走路时出现关节疼痛的情况，需早做检查早做干预。对青少年的生长发育具有一定的抑制作用。
糖皮质激素的禁忌症：可分为绝对禁忌症和相对禁忌症。绝对禁忌症即既往史中或已知有对激素治疗严重过敏反应，再一全身性霉菌感染。相对禁忌症在平常会提及较多，如精神病和癫痫;活动性消化性溃疡;创伤修复期;肾上腺皮质机能亢进等。针对这些禁忌症并非绝对的不能使用激素，在使用时须告知患者风险并权衡利弊，使用期间应加强监测。
几种特殊情况下的用药须知，1、肝功能不良者用药;2、老年患者用药;3、儿童用药;4、妊娠期用药;5、哺乳期用药;6、围手术期用药。
第四部分，糖皮质激素在神经科疾病中的应用。可分为原发的神经系统自身免疫病、继发的神经系统自身免疫病及其他。原发神经系统自身免疫病包括：中枢炎性脱髓鞘疾病、重症肌无力、吉兰巴雷综合征及其变异、CIDP、中枢神经系统血管炎、多发性肌炎等。继发性的神经系统自身免疫病：结缔组织病，如SLE、Sjogrern综合征等;系统性血管炎;副肿瘤综合征，如LES、亚急性小脑变性等。其他包括Duchenne型肌营养不良症、神经系统淋巴瘤、CNS感染、脑水肿等。以下为几种疾病的用药指南。
以上为本次微课所有内容，感谢聆听，欢迎批评指正!