HER2低表达的原因:HER2异质性——表现及对预后的影响

通常意义上,HER2阳性被定义为IHC免疫组化3 ,或IHC 2 且FISH检测为阳性,目前乳腺癌的抗HER2靶向治疗方案指定也是遵循着这个诊断标准。

HER2 IHC 2 /ISH-或IHC 1 /ISH-这两种被定义为“HER2阴性或低表达”。最近,越来越多的新药被研发出来,旨在帮助这部分HER2低表达患者获得更优的治疗,这些药物未来即将改写指南上HER2的定义,谱写HER2靶向治疗新篇章。

为了更好的理解这些药物的意义,我们需要先了解HER2低表达来源——HER2异质性。

HER2 乳腺癌异质性三种类型:聚类型、马赛克型、分散型

与各种类型肿瘤一样,乳腺癌存在肿瘤内的遗传异质性。病理学家通常在诊断实践中定期评估HER2过表达和扩增情况,呈现不同的异质性模式。

图A:两种离散肿瘤,一种显示HER2表达为3 ,另一种缺少HER2过表达,仅散布一些孤立HER2阳性细胞。
图B:不同区域中HER2表达程度不同,虚线区域为2 ,其他区域为1
图C:箭头所指的聚集的HER2 2 细胞被HER2 1 细胞包围
图D:箭头所指的HER2 2 细胞散落在HER2 1 细胞中

总的来说,HER2状态异质性有三种不同类型的细胞分布:

第一种,“聚类”型:两种不同肿瘤细胞像两种地形一样同时存在,一种带HER2扩增,另一种HER2状态正常。

第二种,“马赛克”型:具有不同HER2状态的细胞呈现出任意混合状态。

第三种,“分散“型:HER2阴性肿瘤细胞中有孤立的HER2扩增细胞。

HER2 乳腺癌异质性的表现:HER2检测临界状态判定为HER2低表达

多项研究证明,乳腺癌中HER2基因存在异质性,比例从1-34%不等。这种异质性在HER2 ISH和/或IHC状态为模棱两可的情况下更为常见。

例如,Allison和Chang等发现,> 90%的FISH 结果为模棱两可都存在HER2异质性。

Buckley等观察到在HER2为边界状态时,或HER2阴性HER2 / CEP17比率高时,检测出最高水平的异质性。

有学者认为HER2异质性是导致HER2 FISH和IHC 检测结果模棱两可的重要原因。在这方面,已证明每当评估乳腺癌HER2状况时, HER2扩增细胞与未扩增细胞的弥漫性混合会导致HER2计数模棱两可 。

其他研究者也观察到,这些情况通常以低水平的HER2扩增为特征。

HER2 乳腺癌异质性对预后影响:预示预后不良

就对患者预后的影响而言,Shafi等人发现具有遗传异质性的HER2 FISH非扩增肿瘤常常具有更大的肿瘤大小,更高的组织学分级和淋巴结转移频率,这些都是重要预后不良因素。

多项研究表明,HER2异质性存在时患者预后更差,无病生存期和总体生存期均较短。在分析治疗反应,HER2异质性患者似乎对抗HER2靶向治疗的反应较弱,含曲妥珠单抗化疗新辅助治疗后,患者达病理完全缓解(pCR)比例较低也证明了这一点。

最近,Metzeger Filho等在ASCO 2019上发表的研究证实了以上这些结果。该研究是一个II期研究,对于II期和III期的中心实验室确认的HER2阳性乳腺癌,使用T-DM1和帕妥珠单抗进行新辅助治疗。HER2异质性通过穿刺活检样品确定,诊断标准是1)> 5%且<50%的肿瘤细胞FISH检测为HER2阳性;2)一部分的肿瘤区域检测为阴性。在10%的病例中发现HER2异质性(n = 16/157)。与55%无异质性情况的HER2阳性肿瘤相比,异质性情况的病例均未达到pCR。根据雌激素受体(ER)状态进行调整后,HER2异质性与pCR之间的相关性达到显著性,证据的阳性癌。

这些数据表明,HER2异质性乳腺癌可能属于HER2阳性肿瘤的一个独特亚组,需要考虑不同治疗方法。

参考文献:
Marchiò C,et al. Evolving concepts in HER2 evaluation in breast cancer: Heterogeneity, HER2-low carcinomas and beyond . Semin Cancer Biol. 2020;S1044-579X(20)30049-3.
仅供医疗专业人士参考
审批编号:CN-58256
有效期:2020-8-3

(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)

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