急性脑出血的诊治

任星姝   李莉   翻译   徐道妙   校对

摘要：

脑出血(ICH) 占全球卒中致伤残调整生存年减少的一半。急性脑卒中的诊疗流程能够快速明确ICH的诊断，但其急性管理仍然极具挑战性，因为尚无任何治疗措施可以改善患者的预后。尽管如此，急性卒中病房的专科治疗可改善ICH的预后，患者受益于并发症的预防，急性降压似乎是安全的并且可能具有中等益处，集束化高质量护理可能改善患者的生存。本文主要论述神经科医生在诊断和急诊处理ICH中面临的重要问题，并重点关注急性期主要干预措施的循证证据和实践措施。

关键词：卒中，临床神经病学

引言

自发性脑出血(ICH)是指脑实质中的非创伤性出血，是最致命的卒中形式. 高达约40%的1个月病死率和不良长期预后使之成为全球发病率和死亡率的主要原因。尽管ICH占全球卒中的少数(10-30%)，但由于其在低收入和中等收入国家的发病率高，与缺血性卒中相比，它与更重的伤残调整生存年龄负担相关。在过去的几十年，尽管缺血性卒中死亡率显著下降， ICH的病死率改善有限并且大多数幸存者留下了严重的残疾。

ICH不是单一的疾病；85%的病例是由脑小血管病引起的，主要是深部穿支动脉病（也称为高血压动脉病或动脉硬化）和脑淀粉样血管病，而其余病例是由大血管（例如动静脉畸形、海绵状血管瘤、动脉瘤和静脉血栓形成）或肿瘤引起的。血管畸形是年轻成人ICH的最常见原因，占病例的三分之一。“原发性”ICH一词通常用于由脑小血管病引起的病例，但它不利于调查研究和准确分类，因此不推荐使用。深部出血约占病例的三分之二，发生在内囊、基底节或脑干，主要由深部穿支动脉病变引起。大约5-10%的ICH发生在小脑。其余是位于皮层-皮层下区域的大叶出血，通常靠近或到达大脑凸面，其中约40%仅因动脉硬化引起，40%因动脉硬化和淀粉样血管病引起，其余~20%仅因淀粉样血管病引起。

在随机临床试验研究药物治疗对急性ICH的预后的影响。ICH患者经常由外科收治，但各种手术方法的作用和手术时机仍然存在争议。在本文中，我们概述了诊治急性ICH的实用流程。

急性评估

时间有限；我需要尽早获得哪些信息？

在本系列的第一篇文章中概述了对疑似急性卒中进行有效且聚焦的病史和体格检查的方法。获取近期有无创伤病史很重要，包括从目击者那里获取（如果有），并评估任何间接证据，以在临床上确定创伤和出血的时间先后顺序。在床旁无法可靠地区分急性缺血性卒中和ICH，但通过影像学可以快速、轻松地做出诊断，因此应尽一切努力尽量减少初始脑部CT扫描的延迟。必须在脑部CT扫描后尽早获得特定于ICH管理的关键信息；表格1列出要问的关键问题，重点是可能影响预后的因素。

用于缺血性卒中的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)在ICH中也很有价值，但其效用可能受限于ICH中更频繁发生的意识障碍。格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分是最有用的初始评估，因为它与NIHSS具有相似的预后价值、因其简单可操作而纳入ICH评分（图1概述其计算）。然而，与缺血性卒中一样，失语症会降低语言方面评分，从而导致低估GCS评分。

我应该执行哪些初始检查？

相对于ICH管理的所有复杂性和不确定性，脑实质中急性血液的初步诊断是直截了当的。非增强脑CT(图2)对所有形式的ICH具有快速、高度敏感和特异性，并且广泛可用，因此被认为是ICH诊断的参考标准。

CT扫描应评估ICH部位、与小血管病（萎缩、脑白质疏松症和腔隙）一致的脑部变化、占位效应或中线移位、脑积水、脑室内扩张和血肿大小。血肿体积是血肿扩大和早期死亡率的独立危险因子，并且可以使用ABC/2公式在CT上快速估算，如图1。凝血功能监测对于诊断凝血病或抗凝剂的使用具有高度特异性，如果这些因素尚未确定，应立即寻找。MR 在ICH的超急性诊断中与CT一样敏感但它很少在急性期提供更多信息；对于危重患者，较长的扫描持续时间和延迟性使CT成为首选。

应进行血液检查，包括凝血功能、血糖、心脏特异性肌钙蛋白和毒理学筛查。应实施床旁INR检测以避免延迟服用华法林患者的抗凝逆转。心电图异常很常见，但不应忽视伴随的心肌损伤。

我需要进一步影像学检查吗？

早期诊断ICH的大血管病因可以及时启动特异性治疗并改善预后。是否进行进一步影像学检查的决定通常是基于患者风险评估做出的，但这些并不是在所有情况下排除潜在大血管原因的可靠方法，并且临床实践差异很大。

所有患者都应立即进行急诊CT血管造影(CTA)，最好在非增强脑CT后2天内进行，除了那些患大血管病因的可能性极低的患者（图3）。CTA上血肿扩大的影像，如“点征”（血肿内造影剂外渗的病灶）也可能增加预后价值。如果CTA结果为阴性，应尽快考虑MR/MR血管造影，因为它有额外的诊断价值。然后，对于CTA阴性（和MR阴性，如果进行）而患大血管病因的可能性高的患者，则需要进行数字减影血管造影。数周后重复进行数字减影血管造影仍有诊断价值，尤其是脑叶ICH，因此通常需要坚持。

除了急性期，MR（包括检测脑微出血和皮质浅表铁沉积的血液敏感序列）提供了有关潜在脑小血管病的重要附加信息。

我应该送重症监护治疗吗？

大多数患者的治疗重点应该是全面提供高质量的积极治疗和支持性治疗，至少在最初的 24-48 小时内。关于治疗上限的决定应取决于对预后的评估，但这很难准确评估。有多个专门的ICH预后分级量表，最广泛使用的是ICH评分，对通过改良Rankin评分衡量的功能预后具有可接受的区分度，最长可达 12 个月。但是，不应将此类量表用作衡量预后或指导停止支持治疗的唯一手段。

与其他预后不良率高且缺乏有效治疗的疾病一样，ICH的治疗很容易趋于消极。与缺血性卒中相比，ICH可能更急于追求早期治疗上限和关注舒适性措施，与神经功能恶化和合并症无关，但与较差的预后相关。虽然何时不复苏是卒中管理中的需要重点考虑的内容，但这些不应影响治疗的其他方面。然而，在实践中，ICH中的不复苏指令通常预示着消极的支持治疗，因此临床医生在早期不时应谨慎考虑。

急性管理

我如何管理ICH ？

ICH是一种神经急症。颅穹窿的固定体积内存在不断扩大的血肿和血管源性水肿可导致颅内压(ICP)急剧增加和致命的脑疝综合征。“时间就是大脑”的原则同样适用于ICH；血肿扩大发生很早与不良预后独立相关。快速拮抗抗凝药物，强化血压管理和神经外科/重症监护（如果需要）治疗与 30 天病死率的显著改善相关。

急性管理的首要目标是稳定患者以确保他们在最初的伤害中幸存下来，并防止继发性脑损伤（图 4）。ICH患者可能需要立即入住重症监护室。否则，所有患者都应尽快入住急性卒中病房；对ICH患者的益处至少与对缺血性卒中患者一样大。急诊治疗的一般原则与本系列第一篇文章中概述的急性缺血性卒中的一般原则相同。二级预防措施、脑小血管疾病和重新开始抗血栓治疗的决定将在后续文章中讨论。

ICH并发症的管理是急性治疗的重点。ICP升高可由出血或血肿周围水肿或脑积水的占位效应引起。尽管缺乏指导ICH管理的证据，但在其他情况下用于改善ICP的措施可能会有所帮助。这些包括将床头抬高至 30°（尽管在急性卒中中没有支持性证据）、轻度镇静、镇痛和甘露醇（或高渗盐水，取决于心脏和肾脏合并症）。建议对GCS<9、有脑疝或脑积水证据的患者建议强化ICP监测。皮质类固醇用于降低ICH中的ICP时可能弊大于利，因此不应使用。早发性癫痫发作并不少见，发生在七分之一的患者中，大多数发生在卒中发生前后。临床癫痫发作应使用抗癫痫药物治疗，但不应常规进行预防性治疗。皮质受累、年龄小于65岁、体积大于10mL和7天内早期癫痫发作预示后期发生癫痫的风险较高。

如果患者接受抗凝治疗，我该如何拮抗治疗？

抗凝相关ICH占所有病例的近20%。在这种情况下，出血量更大，更可能出现血肿扩大，并且与不使用抗凝治疗的ICH相比，其发病率和死亡率更高。因此，在ICH诊断后立即停止抗血栓治疗和拮抗抗凝治疗至关重要。尽管在随机试验中，与使用直接口服抗凝剂(DOAC)相关的ICH风险约为华法林的一半，以前缺乏针对DOAC的特定逆转剂，这引起了人们的担忧，即DOAC相关的ICH可能与较差的预后相关。事实上，与DOAC相关的ICH的预后可能比华法林好或至少不差，并且已批准的针对DOAC的特定拮抗药物。表 2提供拮抗抗凝的指导意见。

与抗血小板治疗相关的ICH的预后也较差，但血小板输注增加而不是降低该组的发病率和死亡率，因此不应使用。

凝血因子缺乏或血小板减少症的ICH患者应接受替代治疗，并由血液科医生会诊提供意见。几项试验更广泛地评估了凝血因子在急性ICH管理中的疗效，但发现血栓栓塞并发症的风险大于益处。然而，一项在确定的最有可能受益的患者亚组中早期使用VIIa因子的试验已获得批准（FASTEST，NCT03496883）。另一方面，抗纤溶药物已被证明是有希望的。一项静脉注射氨甲环酸(TICH-2)的大型试验显示血肿生长和早期死亡率显著降低，但对后期功能恢复的主要预后没有总体益处，因此不推荐将其作为当前治疗的一部分，计划开展一项深入研究，重点关注对早期死亡率的影响和针对性早期治疗，正在进行的一项试验拟评估氨甲环酸在ICH的超急性期表现，包括移动病房（STOP-MSU，NCT03385928）。尽管目前正在进行一项针对DOAC相关ICH的试验（TICH-NOAC，NCT02866838），但缺乏关于氨甲环酸与抗凝相关ICH相关性的随机证据。

我是否需要降低患者的血压，如果需要，降低多少？

观察性数据表明，脑出血后急性期的血压非常高，明显高于缺血性脑卒中后的血压。急性ICH中的高血压与血肿扩大和不良临床预后相关。多年来，人们一直担心高血压可能是确保ICH后足够的脑灌注所必需的，并且积极治疗可能会造成伤害。有证据表明，在ICH急性血压降低后，仍能维持足够的脑血流量，从而缓解了这种担忧。然而，两项最大的ICH后早期强化降压试验的结果增加了新的不确定性。这些试验和其他小型研究的荟萃分析表明，早期强化降压是安全的，但对功能预后或死亡率没有益处。相比之下，最近对两项最大试验的个体参与者数据荟萃分析发现，在最初24小时内达到的收缩压与功能状态之间存在线性关联，血压低至120-130mmHg时功能恢复改善。这些试验排除了大而严重的血肿患者，但是，因此在治疗此类患者时必须谨慎行事，尤其是在非常高血压的患者中大幅降压可能容易造成伤害的情况下。表3根据现有指南，为急性ICH的血压管理提供了一些实用建议。应该指出的是，鉴于上述不确定性，未来的研究可能会得出结论，即急性强化降压没有益处。

我应该将哪些患者转诊至神经外科？

凝块切除手术的基本原理是减少直接和继发性脑损伤。ICH的部位对决策有很大影响。尽管缺乏随机证据，但通常建议对幕下出血进行神经外科干预，考虑到后颅窝狭窄空间内脑干受压和脑疝综合征的风险很高。临床指南推荐后颅窝减压清除术用于直径>3cm的小脑ICH，或与脑干受压或脑室阻塞引起的脑积水相关的较小血肿。该建议基于血肿清除与死亡率降低相关的观察性证据，但没有证据表明功能预后会有所改善。在这种情况下不推荐单独通过脑室外引流来治疗脑积水，这可能是有害的，尤其是在基底池受压的情况下。

缺乏均衡性可能会妨碍未来设计任何随机试验研究手术与保守治疗的优劣。然而，在涉及幕上出血的情况下，平衡是存在的。17项随机对照试验涉及幕上ICH的手术清除，所有大型试验和荟萃分析都得到了对主要预后的中立结果。因此，通常会寻求最佳的医疗管理，但试验因高交叉率而变得复杂，而且似乎存在可能从手术干预中受益的患者亚组。就诊时GCS为10-13的患者，即不是处于任何一种极端的觉醒状态，那些有大量ICH的患者和那些有浅表出血的患者可能会有更好的预后。

已经针对不同的适应症研究了多种手术技术；表4提供每个证据的摘要。幕上ICH患者微创手术的发展是有希望的。唯一一项大样本的导管排空和阿替普酶冲洗试验(MISTIE III)没有发现明显的益处，但指出该程序是安全的。然而，有证据表明，在达到将血肿缩小至<15mL的手术目标的患者中，功能有所改善。正在进行的ENRICH试验(NCT02880878)正在研究一种新的微创技术，涉及小定向开颅手术和图像引导的经沟腔疏散并且是目前正在招募的几项试验之一，其中一些具有更早的手术时间窗口（荷兰 ICH手术试验，NCT03608423；MIND，NCT03342664；INVEST，NCT02654015）。

由于再次出血的风险，手术干预的最佳时机仍然存在争议，尽管早期减少血肿体积可能会减少继发性脑损伤并可以改善预后。

未来发展方向

ICH的管理并没有与由许多大型随机对照试验推动的急性缺血性卒中治疗的巨大进步同步。ICH的临床试验面临独特的挑战；由于对病理生理学知之甚少，一般情况下较不常见和更严重的情况导致相当大比例的患者不符合条件。招募每位ICH幸存者参加至少一项试验是解决不确定性和改善预后的唯一途径。幸运的是，我们有很多值得乐观的地方。目前有超过60项正在招募（或即将招募）的ICH试验，其中许多集中在止血剂和手术技术的可能干预措施上，但仍有很多不确定性。

结论

ICH在所有卒中亚型中的预后最差，但近年来研究兴趣的增加导致其诊断和管理取得重大进展。现有治疗的重点是预防血肿扩大，支持治疗、血压控制和抗凝逆转方面的进展已获得改善的预后。神经外科的作用尚不清楚，但该领域正在迅速发展，微创技术在特定的群体中前景良好，即使迄今为止的试验结果均为阴性。