治肿瘤PD1单抗增敏 实战中又有这些新操作
手术放疗化疗靶向药，没有扭转患者产生肿瘤的两大功能缺失：细胞周期功能（出错异常细胞自我纠错凋亡自杀），免疫系统的特异性功能（免疫系统对出错的异常细胞进行识别扑杀）。
而免疫治疗，力图恢复后者功能。治癌症肿瘤，在病根上努力，所以，寄予厚望。
但是，免疫检测点抑制剂PD1i，对各类肿瘤的整体有效率并不高，并不能药到瘤消。
因此，千方百计增敏PD1i，各种脑洞，各类试验，各种尝试，成出不穷，也就有其道理了。
本号数年来，PD1单抗刚在美欧上市，还没引进中国时，就开始各种增敏措施的科普介绍。
详见：PD1本不起效 硬是让它生效 冷肿瘤催成了热肿瘤 他是怎么做到的？
五六十种类型肉瘤中，腺泡肉瘤ASPS的特殊性，催促PD1i有效率的提高：
对肉瘤常规化疗AI或GD等配方不敏感，对PD1单抗有效率相对较高（25%左右）排在肉瘤前三，驱动基因突变是TFE3融合ASPL，此驱动突变尚无靶向药（包括上市和临床在研），此外，几乎没有有效（有药）基因突变。
只能靠着抗血管VEGF类靶向药维持着，而抗血管类靶向药，是维持性质，迟早耐药，耐药后空窗，肿瘤极易反弹。
因此，更牛的化疗新药出世前（寄厚望的安那霉素正在临床试验中），增敏PD1单抗，对腺泡肉瘤的治疗，就有着近乎生死攸关的意义。
华哥腺泡肉瘤群264名病友，天南海北，中外各地，求医问诊。各种闯各种试，效果和得失，反馈不断。增敏PD1单抗的实战经验，今写此文，加以介绍，提供给肉瘤病友们参考借鉴。
01 体表肿瘤瘤注各种药物组合，局部高剂量刺激，企图系统性免疫反应。
广医二院张医生这建议，立意很新，逻辑很通：腺泡肉瘤患者，原发病灶和复发病灶，往往在四肢，虽不特别浅表，但在骨头以上的皮下软组织里，无重要器官组织遮挡，只要避开大血管和大神经，瘤注的实施，还算容易。
瘤内注射半剂量两ICI单抗和抗血管大分子单抗（PD1单抗+CTLA4单抗+贝伐单抗），激发瘤内免疫反应；然后瘤内注射载药微球，满载高浓度的肉瘤通用化疗药如表柔比星，化疗毒性下力图肿瘤细胞迸裂并释放肿瘤抗原；补充其他辅助免疫制剂，如GM-CSF，IL2，IFN等。
瘤内局部给药可以降低毒副反应，目的是诱导全身抗肿瘤的免疫反应。
当然，理论很丰满，现实很骨感。可能，理论上是通的，实际上，能不能达到全身免疫反应，有待检验。如同瘤注溶瘤病毒一样，一次次失败一次次修正，复杂的人体免疫系统，总是那么难按照设计的思路那样，被调动起来，实现全身肿瘤CR。
华哥肉瘤群已经有一些病友，正在这样试用，假以时日，反馈校本足够大时，便可以回顾时统计总结。
02 益生菌+二甲双胍+适度饥饿+大剂量维c+有氧运动，增敏PD1单抗起效
广东病友发来的，肿瘤内科医生开给腺泡肉瘤的PD1增敏剂组合：
根据上篇文章的分析讲解，抗血管类靶向药增敏PD1，用久了会加重肿瘤缺氧，连锁反应下，反而压制了免疫反应，对PD1单抗起效不利。
详见：安罗替尼联合PD-L1单抗治疗肉瘤 这个一期临床如何看待
而且，根据LDH的产生机制，VEGF抑制，明显不足够，至少还缺少缺氧糖酵解抑制，抗酸干预，以及细胞还原等措施，才可能令ICI检查点抑制剂有效率提高。
广东肿瘤医生这PD1单抗增敏方案，益生菌+二甲双胍+适度饥饿+大剂量维c+有氧运动，毒副作用轻微，无论是益生菌、维生素C，还是二甲双胍，不但已经是成熟的上市药物，而且价廉，尤其是对提高免疫响应，都有一定的根据和道理。
首先，病友都知道一个经验：使用PD1单抗时，忌讳滥用抗生素（需要抗感染应急时，不得不使用，还得用，不属于滥用），大剂量广谱抗生素的使用，会使病友机体内的免疫反应紊乱，大幅度削弱PD1i的疗效。
国内外众多研究多次表明：在PD1i治疗期间，相比没有使用过的患者，那些接受了广谱抗生素治疗的患者，有效率打折，生存期减半。
上海胸科医院的陆舜教授那个著名的试验：757名接受PD-L1抗体T药治疗的晚期肺癌患者中，有169名在接受T药治疗期间，曾同时接受过广谱抗生素治疗。接受过广谱抗生素和没有接受过广谱抗生素的患者，病情严重程度类似，接受T药治疗后，疗效却大不相同。
结果显示：没有接受过抗生素治疗的患者，中位总生存时间为14.1个月，接受过抗生素治疗的患者仅为8.5个月
——抗生素的使用，让患者死亡风险增大了20%，生存期明显缩短。
肠道菌群可能是PD1i的药引子，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD1i的有效率。
其实，早在2015年，研究者们先后通过临床试验，已经证实了肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD1i治疗疗效有决定性作用：
将PD1i有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD1i治疗也大多有效；反之PD1i无效患者的肠道菌群，也会导致小鼠的PD1i治疗无效。
法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者，使用PD1i的疗效更好。
大剂量的维生素C呢？维C联合PD1i，既暴露敌军，又强化友方。
维生素C是人体日常的营养物质，蔬菜瓜果里都含有。为什么科学家增敏PD1i，要打维C的主意呢？
一是维生素C，可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%；
二是维生素C，可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。
既让肿瘤细胞更容易被免疫系统识别，又能增强人体免疫细胞杀伤力，双管齐下，能不能让PD1i有效率提升呢？
当然，小白鼠做试验，可以不管它的痛苦，用了超大剂量联合PD1单抗，相当于人体每天注射140-280g的维C，这远高于正常用量。
高浓度维C代谢过程中，分解释放出过氧化氢，对DNA和细胞有损伤作用。有剂量上限。超量会引发维C中毒事件。
对于人体，一天不能超过5000mg（5克），就很安全。
肿瘤实战中，有病友日记中，描述说他曾经每天静脉注射10g，连续七天，腹胀皮疹胃酸分泌失调等症状，都出现了。
超高剂量的维C不敢试用，日常生活中，适量口服补充一些维C，帮助一下免疫治疗，可不可以呢？
比如广东肿瘤医生这处方上，一天三次共6粒X0.1g =0.6g的维C，安全性绝对可靠。
二甲双胍，是糖尿病患者控制血糖的良药，临床上，二甲双胍总是被冠以神药称呼，它已经被证实具有减肥、防癌、修复神经损伤，甚至延缓衰老的功效，近些年，又有文献说它能阻挡肺纤维化，减轻炎症反应的功效。在某些场景条件下的肠癌中，它被证实对肠癌有良好效果。
PD1单抗上市前，二甲双胍和阿司匹林，都是抗癌界经久不败的传说，正反两方证据论文，成出不穷，N年来，正方渐占上风，直到“抗癌神针”PD1单抗上市后，夺去了它俩的风光。
那么，把二甲双胍与PD1单抗联合，会怎样呢？答案是1+1＞2
通过一系列复杂的机制，肿瘤患者服用二甲双胍，可以有效抑制肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的表达，从而让人体免疫细胞，可以识别和追踪到肿瘤细胞的存在，并杀灭它们。
小鼠实验中，研究人员们分别让小鼠接受免疫治疗与免疫治疗+二甲双胍两组进行对比，在乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌三种肿瘤中，这种联合疗法都取得了更好的治疗效果。
问题是，糖尿病患者还好说，正常肿瘤患者，二甲双胍增敏PD1单抗，血糖被降低了怎么办？会不会低血糖晕倒呢？
广东肿瘤医生的处方显示：低剂量（一天0.25g，糖尿病患者的四分之一量，而且在晚餐后，吃完不出门，在家看看电视手机后，上床睡觉，安全吧？！）
这样一来，二甲双胍与PD1i联合使用，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。
为什么要适度饥饿呢？
《自然·癌症》杂志上的一篇论文，指出短期饥饿，能够与PD1i产生协同作用，共同抑制肺癌的进展和转移。
这种神奇的作用，来源于饥饿可以减少肿瘤中胰岛素样生长因子IGF-1和相应受体轴的信号，并进一步增强了效应T细胞的抗肿瘤作用。
肿瘤患者通过饥饿，降低了体内IGF-1的表达，从而提升了PD1i的有效率。事实上，这样一套复杂的操作，在临床试验中取得了惊艳的效果。
PD1单抗和间歇性禁食，治疗患癌小鼠，只是少吃几顿饭，治疗效果居然升了一大截：在联合治疗的8只小鼠中，有6只肿瘤消退，4只完全康复了。而且值得注意的是，这4只小鼠对肿瘤再激发产生了抗性，说明治疗效果非常持久。
而在PD1i有效的人群中，同样观察到IGF-1表达较低的人，有着更好的治疗效果。
适度短暂断食，人为降低体内IGF-1的表达，那个二甲双胍又降血糖，近期还有研究指出，降血脂的药，瑞百安，也能增敏PD1单抗。
降胆固醇降血脂的药，瑞百安，抑制PCSK9，MHC-I表达增加，增敏PD1----PCSK9和MHC-I互作，将其带到溶酶体降解，使得肿瘤细胞表面MHC-I下调；PCSK9缺陷或抗体结合后，PCSK9和MHC-I互作减少，MHC-I再循环到细胞表面增加，利于CD8 T对肿瘤细胞的识别。
我的个天！适度饥饿，降血糖的药，降血脂的药。。。。。。都能增敏免疫反应。
突然想起了一个笑话段子：人生在世，吃多少东西，是个定数，吃得越多越快，肥胖折寿，吃得越少越慢，活得越久。难道是真的？中医的食疗法，是个么鬼？
为了增敏PD1单抗，也是拼了，各种脑洞各种试。当然，增敏PD1i疗效最经济实惠的办法，是适度有氧运动。这已是共识：
不仅单纯运动可以抗癌，保证了足够运动的情况下，也会对PD1i的疗效产生帮助.
通过运动，患者体内的肿瘤将会浸润大量免疫细胞。当患者使用PD1i时，肿瘤内部的免疫细胞们，会立刻转变为杀入敌军内部的尖刀，大幅提高PD1i的有效率，这一点，通俗地说，保证适量的运动，能将冷肿瘤变成热肿瘤，利于免疫疗法的起效。
生命在于运动，真有道理！
抗血管类靶向药联合PD1单抗增敏，不足，再联依维莫司（mTRO抑制剂）增敏，联合来那度胺增敏，联合帕博西林（CDK4/6抑制剂）增敏，粪菌移植增敏，干扰素增敏，改良白介素增敏，溶瘤病毒增敏，蜂蜇增敏，放化疗增敏。。。。。。
提高肿瘤的免疫治疗响应率，你还有何高招？欢迎留言补充