院士论坛｜普通外科开展基础研究的意义、方向与路径
宋尔卫院士
【引用本文】宋尔卫. 普通外科开展基础研究的意义、方向与路径[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(1):38-41.
普通外科开展基础研究的意义、方向与路径
宋尔卫
中国实用外科杂志,2021,41(1):38-41
外科医生结合临床工作开展基础研究，除自身可养成长期学习和阅读的习惯，拓展专业视野，更有利于增强工作的严谨性，提升思维逻辑能力、协调沟通能力，并促进不同学科间的交流合作，推动学科发展。目前，普通外科基础研究方向包括对肿瘤微环境及区域免疫性的探索，涉及众多重要组织器官的非可控性炎症失衡机制和恶性转化机制，肿瘤演进阶段的分子可视化研究等，旨在与既往研究相结合，加速基础研究成果向临床诊疗的转化，以提高现代医学诊断、治疗、疗效评估和预后判定水平。外科医生在足够知识积累的基础上，在临床实践中凝练科学问题，充分利用现有平台进行研究，并与同行进行广泛合作交流，提高项目执行能力，钻研出能够回馈于临床的成果，推动医学进步。
基金项目：国家重点研发项目（No.2016YFC1302300）；国家自然科学基金（No.81621004，81720108029，81930081，91940305）；生物岛实验室临床创新研究计划（No.2018GZR0201004）
作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院，广东广州 510120
E-mail：songerwei02@mail.sysu.edu.cn
1 临床医生为什么要开展基础研究
1.1 培养学习和阅读文献的习惯 在临床医生的整个成长过程中，系统的科研培训对我们从年轻医生成长为好医生，转变为名医生，乃至成为临床科学家，起了重要作用。年轻医生需要花费大量的时间在具体临床工作上，在此期间培养良好的学习和阅读文献习惯非常重要，因为有很多经验是可以通过阅读教科书、专著以及各类文献快速获得。更重要的是，学习和阅读文献习惯会陪伴一个人终生，不仅仅是当学生的时候需要学习及阅读文献，当成为一名“老”医生的时候，我们仍需要不断地学习。做科研必须了解所在领域科学研究最新进展，而这些进展也是通过大量阅读文献来获取的。所以，科学研究首先是让临床医生养成不断阅读文献和不断学习的习惯。全世界的好医生、名医生都是将学习贯穿于自己的一生。
1.2 磨练严谨认真的工作作风 作为临床医师，需要认真观察病情，准确记录病人每一个症状和体征，磨练出严谨认真的工作作风。现在，电子病历系统在临床广泛普及，病人病历基于固定模板进行复制和修改，一些青年医生会“偷懒”，不再认真研究病情和询问病史，缺乏严谨认真工作态度。然而，对于医学以及开展医学相关的任何科学研究，均非常强调这种认真严谨的工作作风，否则所得到的临床和实验结果数据不全面、不真实，没有严格的对照，甚至将不同数据混淆，得出的结论就是错误的。笔者在德国进行2年的博士后研究工作时，发现德国人普遍有严谨、认真的工作作风。在第一次开展新实验时，他们会花费相当多的时间去研究这项实验的“protocol”并进行充足的准备工作以及预实验。笔者从德国老师那里学到：做科研，就是要把自己看成一台不能够出错的机器，否则你所得出的科学结论就是不可靠的。所以，在进行科研培训时，对自我的严格要求，抱着对自己实验数据负责的态度，能在无形中磨练出严谨、认真的工作作风，同时这种工作作风也受用于临床工作中，是一名好医生所必须具备的，否则就有可能漏过病人细微病情变化，在手术过程或者其他诊疗过程中不能及时发现存在的问题，导致病人发生严重并发症甚至失去生命。
1.3 提高逻辑思维能力 在临床工作中，尤其强调逻辑思维。例如，作为一名乳腺外科医生，如何诊断和治疗具有复杂情况的乳腺良、恶性疾病，如何将最新的治疗理念用于病人个体身上，所需要的就是逻辑思维能力。每一例病人都存在个体差异，每一例病人的致病因素、发病过程都不尽相同。如何将这些差异性和指南的统一性融合在一起，灵活运用目前现有治疗手段与措施，结合最新研究进展制定个体化、精准化治疗策略，需要逻辑思维的引领。在住院医师规范化培训时，老师们都很注重学生临床思维的培养，临床思维就是一种很强的逻辑思维能力。在科研训练中，逻辑思维的培养也尤其重要。在提出了科学问题之后，如何去解决科学问题，必须要通过科学、严谨的试验设计，有序分步骤的解决。每一个步骤之间都是相互关联、紧扣在一起的，具有逻辑的关系。例如进行文章写作展示实验数据时，每一个图或表的数据会回答一个小问题，这些小问题组合起来，围绕一个核心论点，回答和解决一个科学问题。每一个图是由不同试验或实验数据组合在一起，从不同的角度共同证明一个现象或者证明一个理论，构成不同章节。而这些章节和图应如何组合在一起，阐述一个科学问题，这就需要逻辑思维将他们“串”起来。评价一篇文章的好坏，一个科研项目的优劣，非常重要的一点就是其中的逻辑思维是否缜密。这种缜密的逻辑思维，正是通过科学研究锻炼出来，而最终服务于临床。
1.4 提升协调管理能力 一名医生除了具备基本诊断能力、手术能力，协调管理能力也十分重要。要成为一名好医生，甚至成为科室和团队的领导者，需要优异的协调管理能力。在具体的临床工作中，这种能力包括组织多学科专家，发挥不同领域专家特长，共同对病人进行诊断、治疗。例如，在西方国家，乳腺外科医生和整形科医生相互独立又相互合作。乳腺外科医生通过手术切除肿瘤，整形外科医生团队再接手重建乳房，这就体现临床上的协调管理能力。在多学科会诊时，有内科、外科、放疗、病理、影像医生，甚至心理医生等的多方参与，如何调动各个学科医生的积极性，让每一名医生尽其所能，需要强大的协调管理能力。在科学研究过程中，为了回答一个科学问题，需要多学科交叉合作，如医工结合，或应用分子生物学和临床肿瘤学并结合药物发现肿瘤治疗的新靶点及研发新药物，这些过程中单独仅依靠一个或一小群某领域的人员，无法完成所有工作，必须要依靠不同学科和领域成员的通力合作，向不同老师学习不同技术，不同领域老师解决各自领域的关键问题，才能最后解决问题，完成课题，在该过程中同时也提升了自我协调管理能力。
1.5 开阔专业眼界和视野 面对病人，我们通常所关注的是其诊断和治疗方案。如果跳出这个惯性思维圈，从更高的视野去关注疾病的机理，关注能否突破现有的治疗方式，思考目前已经研发或正在研发的治疗方式、临床手段能否是最适用于这个疾病，有没有进一步提升的空间，这就需要医生具备开阔的专业视野。在科学研究中，培养开阔的专业视野十分重要。视野的开阔度决定了课题相关的临床意义和影响力大小，以及不同学科不同疾病的研究人员能否从中获益。我们可以从3个方面评估科学研究的好坏：第一是创新性，第二是应用价值，第三是影响力，即问题解决后，在本领域，甚至更广的领域具有影响疾病诊断和治疗的辐射力。影响力高低取决于专业视野。顶级期刊如Nature、Science，囊括了数学、物理、化学、天文、地理、生物等不同研究领域的文章，这些期刊看重的正是所研究的课题对所有科学领域的深远影响力。因此，在进行科学培训时，开拓专业视野十分重要，而开阔的专业视野又有益于组织不同团队应用新技术整体解决疾病相关问题。
1.6 培养心胸宽广的情怀 热点领域科学研究的竞争非常激烈，常常会遇到其他研究团队先一步发表了相似研究结果，宽广的心胸能够疏解心中的郁结，对世界的科学进步感到高兴，并在此基础上继续奋斗。同时，宽广心胸有利于多个团队相互合作，共同前进，也有助于培养出超越自身成就的临床科学家，为现代世界医疗进步做出贡献。在临床工作中，宽广的心胸有利于相互协作，不要计较一时得失，才能最终共同推动学科的发展。
2 目前普通外科基础研究热点和方向
2.1 肿瘤微环境及区域免疫性 普通外科涉及许多组织器官，是机体重大疾病的高发部位。除了其独特组织细胞结构、生理系统功能外，在肿瘤发生发展的微环境内，含有各类细胞群，如肿瘤相关成纤维细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等［1］，及其分泌的各类功能分子如干扰素γ、转化生长因子β、血管内皮生长因子、趋化因子2 等［2-3］，参与构成了区域免疫特性。
在利用生物信息学探寻多组学数据的基础上，结合各种细胞技术，分子可视化新技术等，通过所建立的各式动物模型作为载体，探寻这些组织器官微环境内免疫细胞构成成分及其区域免疫特性的差异［4］。将基础研究与临床实践相结合，探索在各类严重疾病的高发区域，是否具有免疫微环境和功能，通过各类细胞、分子调控网络，深入研究其病理生理机制。寻找调控网络中的关键分子，验证其结构和功能，并探索可能回馈于临床的应用模式。
2.2 非可控炎症恶性转化 炎症是当各类损伤因子造成组织、细胞的损伤后，机体产生的一系列复杂的级联反应，通过细胞-细胞，细胞-因子间相互作用，维持机体稳态［5］。当外界刺激持续存在或维持在低强度水平，系统内长时间抗感染、修复损伤状态，导致炎症终止困难，维稳体系疲劳应答，展现为“非可控性炎症”［5-6］。炎性相关疾病的调控网络是由许多基因及其转录、翻译产物、非编码RNA和细胞代谢产物等，通过调控通路和相互作用，控制可控性与非可控性炎症之间的转换和平衡。
以构建的动物炎症模型为研究对象，在炎症动态发展过程中获取处于变化数据，结合临床上搜集的病例数据，研究炎症在可控与非可控之间转换的分子机制。例如结直肠炎性息肉是结直肠癌的高危因素，肝癌是各类型肝炎的终末期临床进展方向［7］。在生物信息学方法上利用各类数据库数据，在非可控性炎症诱导肿瘤发生发展过程中尝试发现位于多条调控通路交叉点，能够与不同信号分子发生作用的关键分子。进一步研究关键分子定位与功能，探究其在参与肿瘤的预测、特异性诊断的作用大小，以及作为治疗靶点的可能性。如果能探明非可控性炎症在恶性肿瘤发生发展过程所扮演的作用及其调控机制，或许对于肿瘤预防和控制其进一步恶化转移将带来新的临床应对方式。
2.3 肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究 肿瘤发生发展过程中囊括了肿瘤组织微环境及区域免疫性、非可控炎症转化过程，存在着与控制肿瘤演进、分子信息传递网络和病理表型特征相关的关键分子，通过分子可视化研究可以推动临床疾病筛查工作新进展。
与既往基础研究相结合，围绕肿瘤形成过程，探索正常组织向肿瘤转化的分子基础及其进一步进展恶化的发生机制。在恶性肿瘤发生发展过程中，肿瘤微环境组成成分跟随肿瘤发展产生动态变化。通过探寻发展与变化的关系及其相互调控作用模式，在已发现的生物学表征和分子病理基础之上，探索新的分子标记物，多进行交叉学科交流，并寻找如何用现有临床诊断手段、影像技术及病理学水平联合确定分子功能，促进基础研究成果的临床应用，为临床诊疗提供新的方式和方法，提高目前肿瘤筛查、诊断、药物疗效评估和疾病预后判断水平。并结合大数据及人工智能的全面发展与广泛应用，以临床诊疗需求为导向，进一步延长病人的疾病进展时间，提高肿瘤病人的5年生存率。
3 如何进行研究
3.1 培养科研思维能力 前面已提到，科研思维能力对于开展基础研究至关重要，科研思维能力的培养需要对临床现象的思考和对基础医学知识的涉猎。作为临床医生，可以将感兴趣的基础医学学科课本反复阅读，如阅读免疫领域的专业课本有助于进一步理解目前的免疫疗法如PD-1、细胞治疗等。在思考临床问题时，与基础知识相结合，有助于从现象看到背后的机制，进而形成可供研究的科研问题，还需要积极参加临床与基础医学学术会议，广泛的与其他医生、其他科学家们进行讨论，在不断的思维风暴中产生灵感的火花。同时，大量阅读各类文献是培养科学思维能力的重要手段，也是提取本领域最新研究成果和最前沿研究热点的重要途径。良好的文献阅读习惯可以促进思维的进步。
3.2 学会在临床实践中凝练科学问题
3.2.1 区分现象和机制 临床医生每天接触到病人会提出无数的临床问题，但是临床问题不等同于科学问题。很多时候临床上提出的问题只是一个现象，而我们想知道其背后的机制，需要加以研究。
3.2.2 科学问题的提取与凝练 提出机制问题后，还需要对问题进行提取和凝练，区分哪些问题在临床上具有普适性，哪些问题代表了之前未曾注意到的领域和方向，最后转化为一个科学问题。科学问题首先要具有创新性，同时又具备相应的临床实践意义及影响力。
3.2.3 回馈临床，培养立体多维思考模式 我们需要预判回答和解决了提出的科学问题后，其成果将如何转化到临床应用中，是否有回馈临床的价值。假如一个研究缺乏任何临床价值，那它可能就不太属于我们临床医生所要进行的科学研究。
3.3 在提取问题的同时也要注意避免一些常见的思维误区 不能简单的把临床问题当做科学问题，机械化地诠释问题，还需要看到其背后更深入的机制。避免发散型思维方式，在临床工作中产生了很多问题，想要解决的疑问很多，然而我们精力有限，需要专注于一个问题的解决过程，这样研究面才会精而深。此外，也不能盲目追求前沿热点，开展研究需要一个既定的研究方向，不能仅仅为了追求热点而去做研究，没有沿着一个专注方向前进，容易迷失目标，难出成果。要尽量避免嫁接科学问题和套路式的科学研究，比如其他研究者在肝癌中进行了相似的研究，我们直接将其套在乳腺癌模型上，这一类科学研究虽然也是被需要的，但是在创新性上受到限制，也没有突出乳腺癌的特点，不是一个优秀的研究。
3.4 在研究项目推进过程中，需要提高项目的执行能力，方能有始终 作为临床医生，平时有繁忙的临床工作，也可能没有自己的实验室，但更重要的是利用目前所能获得的资源，充分利用现有平台，寻找各种替代方式，因地制宜进行科学研究。如暂时无条件进行免疫组化检测，那思考能否从HE染色中看到问题，不能做聚合酶链式反应（PCR）实验，那么能否从免疫组化中发现问题等。
对研究团队成员要量才而用，制定合理的工作计划。根据团队成员的兴趣方向，如基础生物细胞、大数据平台、临床研究等，差异性制定工作计划，充分发挥成员才能，从不同方向开展工作。
科学研究需要耗费大量的精力、时间与金钱，必须有足够投入才能支撑起研究基本需求。同时也需要定期检查工作进度，每周组织组会，检查成员的研究进展，进行适时的总结，把控项目的整体方向。
4 结语
医学涉及人体健康和人文服务。医生在临床上通过丰富的经验和技术手段解决病人的问题，但真正推动医学进步还是要回到实验室里的基础研究，基础研究的发现向临床转化，最后服务于临床。所以，医学科学家的存在是必要的。医学的源头活水是临床实践，医生才知道病人缺什么、要什么，对于病人的体质与疾病的表现有最丰富，最直接的观察；而科研是用来解决病人问题的，临床医生开展科研是提高医疗水平和改善疾病诊治效果最有效的途径。我们的目标始终是解决别人解决不了的问题，服务人民。
参考文献
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［1］ Egeblad M, Nakasone ES, Werb Z. Tumors as organs: complex tissues that interface with the entire organism［J］. Dev Cell,2010,18(6):884-901.
［2］ 王剑锋，高磊，周天，等. 基质细胞在肿瘤微环境中作用的研究进展［J］. 癌症进展,2020,18(14):1417-1423.
［3］ Lee HW, Choi HJ, Ha SJ, et al. Recruitment of monocytes/macrophages in different tumor microenvironments［J］. Biochim Biophys Acta,2013,1835(2):170-179.
［4］ 吕群燕，田志刚，董尔丹，等. 组织器官的区域免疫特性与疾病机理研究［J］. 科学通报,2012,57(36):3450-3458.
［5］ 张桂贤，刘洪斌，刘大卫. 非可控性炎症与肿瘤相关性研究［J］. 中国中西医结合外科杂志,2015,21(2):197-201.
［6］ Nathan C, Ding A. Nonresolving inflammation［J］. Cell,2010,140(6):871-882.
［7］ Mantovani A, Allavena P, Sica A, et al. Cancer-related inflammation［J］. Nature,2008,454(7203):436-444.
（2020-11-28收稿）