移植“古人肠菌”，重塑肠道菌群，靠谱吗？
这是《肠道产业》第 715 篇文章
编者按
工业化对人体微生物组造成了不可忽视的影响。此前的多篇研究发现，以狩猎采集为生的传统人群与工业化人群的肠道菌群不同，城市和农村人群的肠道菌群也存在巨大差异。基于此，有人提出，补充微生物，让肠道菌群变得与古代人的更接近，或可让我们变得更健康。然而，这真的靠谱吗？
今天，我们共同关注微生物组的再野化（rewild）。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
恢复成古老的模样
2014 年 9 月的一个傍晚，夕阳正缓缓落下，一个叫 Jeff Leach 的人，将装满另一个人粪便的滴管插入自己的直肠，并挤压了尾部的橡胶球。他说，这些粪便来自于一个狩猎采集者——一位住在附近的哈扎族人。
Leach 先生说，他正在尝试“再野化（rewild）”自己的微生物组，让自身微生物能够抵御困扰西方社会的慢性和自身免疫疾病——包括肥胖、糖尿病和肠易激综合征。
（编者注：再野化 rewild，是生态学中的一个专有名词，指一种新型的生态保护修复方法，在本文中指引入某些微生物，使微生物组更像古代人的微生物组。）
这一试验的理论依据是，哈扎族人的饮食和生活方式更像古代人，因此能拥有类似于古代人的微生物组。Leach 说，这些粪便的主人“最近才吃过斑马和猴子”。
微生物组的再野化是一个新兴的研究领域——结合了微生物学、流行病学和人类学——有巨额资金正在投入其中。
但是，无论是作为一项医学技术，还是伦理事务，“再野化”都引发了激烈的辩论。批评者对科学本身的有效性提出了基本质疑：你怎么知道在工业化之前，人们的肠道里有哪些微生物，以及为什么你认为那时的人们更健康？而且，即便你决定要添加一些微生物，你凭什么认为它们会在已经充斥着数万亿相互竞争的微生物的结肠中成功定殖？
哈佛大学进化生物学家 Rachel Carmody 说，这项运动在证据很少的情况下走得太远了。她最近在 Science 杂志上发表了一篇论文1，概述了再野化的问题。“我们想给它踩刹车。”她说。
这些伦理问题与种族主义和剥削的科学史很相像，因此令人感到不安。专家们质疑为什么哈扎人被视为旧石器时代人的代表。当这些狩猎采集者提供粪便样本以换取小礼物时，他们实际上同意了什么？如果他们的细菌被证明具有商业价值，又会发生什么呢？
Leach 让这场激烈的辩论变得更加复杂。几名女性指控他有性侵犯行为，与他一起发表论文的研究人员也与他保持距离——尽管他们并没有停止使用他从哈扎部落采集到的样本。
然而，微生物组再野化运动并非凭空而来。问题是，它是如何发展到如此之大的规模的？如果这个设想是正确的，那么我们又该如何将科学从这一复杂的问题中剥离出来?
这项运动的开始
在 2013 年发表了一项非同寻常的实验结果后，再野化的想法开始流行起来。
华盛顿大学圣路易斯分校的微生物组研究员 Jeffrey Gordon 博士和他的同事，取得了一对同卵双胞胎（其中一个有肥胖症，另一个没有）的粪便样本。他们把这些粪便移植到小鼠体内，结果得到肥胖者粪便的小鼠长胖了，而得到非肥胖者的却没有。
在那之后，粪菌移植迅速成为“微生物组领域的工具”，哈佛大学微生物组研究员 Aleksandar D. Kostic 说道。
粪菌移植也被作为常规治疗手段，用于治疗艰难梭菌感染。而且研究人员还在研究将其用于治疗炎症性肠病和Ⅰ型糖尿病，以及使癌症患者对检查点疗法产生反应。
当然，还有一些人在不确定是否有效的情况下，就尝试自行补充细菌。
“我们中的很多人，包括我，都在服用益生菌。”Kostic 博士说。他与其他人共同创立了益生菌公司——Fitbiomics，售卖由无害（未被证实有益）细菌组成的商业产品。Kostic 博士希望这些益生菌能对消化系统有益，但他补充道，“人们已经发现了与消化系统相关的各种联系——从睡眠到情绪。”
对改变微生物组的热情导致了“再野化”运动。再野化回答了这样一个问题：如果你要尝试重塑微生物组，那么哪些微生物是最佳选择？
2017 年 Science 杂志发布的一篇封面文章中2，Justin Sonnenburg、Leach 和其他研究人员比较了来自 16 个国家的 18 个种族的肠道微生物。他们的研究表明，生活在工业化社会的人和生活在“更传统”社会的人，尤其是坦桑尼亚的哈扎族，体内的微生物有明显的区别。
“该研究清楚地表明，有一些细菌，在世界各地的传统人群中都极其丰富，但在西方人群中却非常罕见或几乎没有，”斯坦福大学免疫学家和微生物学家 Sonnenburg 博士说，“这告诉我们：有一些微生物已经在人类体内生活了几十万，甚至几百万年，可能比现代人类出现得更早，但随着人口工业化，我们失去了这些微生物。”
在 2018 年 Cell 杂志发表的一篇论文中3，罗格斯大学的人类微生物组教授 Martin Blaser 博士提出了再野化的理由：在工业化社会中，由于抗生素广泛使用、加工食品的过度摄入以及纤维的缺乏，导致人类微生物组发生了变化，从而造成人体对多种疾病的易感性增加。
“恢复人类微生物组必须成为生物医学的首要任务。”他写道。
但是，如果确有其事，这些真正的祖先的微生物组样本又有多大代表性呢？
“今天已经不存在真正与世隔绝的、孤立的种群了。”Kostic 博士说。他说，为了看到古代的微生物组，“我们需要真的回到过去。”
他和他的同事利用现代 DNA 测序技术，成功做到了这一点4。他们从美国西南部和墨西哥的干旱洞穴和岩洞中获得了 8 份古人类粪便样本，并重建了其中一些的微生物组。Kostic 博士说，他们发现的微生物与非工业化社会中的人相似。
这些微生物可以帮助人们消化各种的纤维性食物。Kostic 博士说，狩猎采集者每天吃超过 50 克的膳食纤维，而典型的美国人每天吃大约 10-15 克膳食纤维。
“如果我试着将纤维摄入量提高，比如说加到 30 克，我就会出现胃肠道疼痛症状。” Kostic 博士指着他的胃肠道说道。他补充说，他是从实践中得知这一点的，“我试过了”。
这就提出了一个问题：工业化社会中的人们，是否只要改变他们的饮食习惯，使之更像传统的哈扎人，就能获得一些有益的微生物？这可能取决于现代人类的结肠中是否仍然存在那些“古老”的微生物。
Sonnenburg 博士、他的研究伙伴（也是他的妻子）Erica Sonnenburg 以及同事们，通过给小鼠提供低纤维饮食，测试了这个想法。结果表明，这种饮食方式持续四代之后，某些微生物就永远消失了5。
“而且，重新给动物提供高纤维饮食也并没有使它们恢复。”Sonnenburg 博士说。用粪菌移植来补充失去的微生物不太可能有用——这些微生物难以找到一个合适的生态位，以进行生存和繁殖，直到产生影响。
Sonnenburg 博士等人正在努力寻找方法，让潜在有益的“古老”微生物拥有一个竞争的机会，比如，将这些微生物的有益基因整合到已经在肠道中占有一席之地的细菌中。
农村微生物和城市微生物
尽管人们热衷于“再野化”，但目前还没有充分的证据表明，往工业化人群的胃肠道中添加微生物会改善健康状况。非工业化社会的微生物组与预防疾病（如糖尿病）之间存在相关性，但这并不意味着，改变工业化人群的微生物组，就能给予他们同样的保护。
加州大学圣地亚哥分校的人类学家和基因组学研究员 Keolu Fox 把这种微生物能够提供保护的想法称为“Just So Stories”，得名于 Rudyard Kipling 的故事。他说，基于相关性建立说法很容易。
Gordon 博士说，研究人员面临把微生物与这些疾病联系起来的挑战。“要弄清楚这些微生物到底做了什么，以及它们在不同的微生物环境中是否做同样的事情，还有很多工作要做。”他说道。
对旧金山格莱斯顿数据科学与生物技术研究所所长 Katie Pollard 而言，寻找自身免疫性疾病的治疗方法不仅仅是学术研究。她患有两种慢性炎症——溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎，而她的儿子患有克罗恩病。
“我很希望我的儿子，还有我自己，能够好起来。”她说。
虽然她同意“微生物组在这些疾病中发挥了作用”，但她质疑这种策略。“即使一个现代哈扎人愿意捐赠，但微生物组会根据我们摄入的食物发生改变，所以这怎么可能是解决问题的办法呢？”她补充说，“'让我们重新拥有非工业化人口的微生物组’这一说法有点夸张了。”
斯坦福大学医学、微生物学和免疫学教授 David Relman 博士也有类似的担忧。
“我们希望回到过去，那时的生活更简单，那时候我们还没有把世界搞得一团糟。”但他补充说，在过去的日子里，“人们的预期寿命要短得多，可能在得癌症之前就已经死于感染了。”
他回忆起几年前在纽约的一次会议上，他与 Blaser 博士就再野化问题进行了一场辩论，当时 Blaser 谈到了拯救哈扎人的微生物组。
“我说，'如果我必须住在纽约市，那么我不想要哈扎人的微生物组，’”Relman 博士说，他解释说，纽约的环境与坦桑尼亚农村的环境很不同，并补充道，“我非常肯定，我的微生物组已经找到了适应新环境的方法。”
原始与不自由
31 岁的哈扎族男子 Shani Mangola 在坦桑尼亚接受电话采访时说，就连坦桑尼亚农村的环境也发生了变化。Mangola 在坦桑尼亚的丛林中出生和长大。后来，他前往美国亚利桑那大学学习，然后再次回去和族人一起生活。他说，这一地区和哈扎社会的变化甚至在科学家研究再野化之前就开始了。
“这里的大多数哈扎人不再那么依赖狩猎。”他说。野生动物稀少，哈扎人已经被赶出了他们曾经狩猎的土地。他说，现在哈扎人通过“向游客乞讨食物或直接要钱”来维持生存。
他补充说，当地的导游和旅游公司的人告诉哈扎人“不要使用电话，就像石器时代那样生活吧”，然后作为回报，向导会给哈扎人一笔微薄的报酬。Mangola 还说，人类学家劝哈扎人不要吃现代食物。“他们会带着刀、毯子等，作为小礼物送给哈扎人。”他说。
“是的，我们生活在丛林里，因为我们别无选择。”Mangola 说。他和内华达大学拉斯维加斯分校的人类学家 Alyssa Crittenden 成立了一个互助小组，以筹集资金送哈扎的孩子上学。
Mangola 所描述的情况正是困扰 Fox 博士的部分原因。他提出，在向研究人员捐赠粪便样本一事中，哈扎族或其他群体又能从中得到什么（如果有的话）。他表示，这种获取微生物来再野化的方式是“掠夺性和帝国主义的”，这是西方研究人员从土著人口中获益的又一个例子，而土著人口本身在如何使用这些研究结果或谁能从中获利方面并没有发言权。
Jeff Leach 让哈扎人的工作变得复杂起来，他曾是一位杰出的再野化研究者，也是一些重要论文的共同作者。
“他并没有真正被认为是这个领域的一部分，”Sonnenburg 博士说，“每个人都希望他离开。”
批评人士说，Leach 在自己身上做的实验并没有合理的医学科学依据，但这是他最不重要的问题。研究人员已经开始反对他，称他似乎没有接受过该领域的专业培训。此外，关于 Leach 的性侵指控也让事情变得更加复杂。
无论 Leach 的情况如何，这场关于再野化的辩论可能都会继续下去。Carmody 博士和其他批评人士说，这不仅仅是学术界的争论，这一问题的结论可能会影响数百万人。
在微生物组中存在数万亿微生物，“你总会遇到我们尚不了解的复杂性。”Carmody 博士说。她补充道，“试图通过操纵微生物组来改善人类健康还为时过早。”
参考文献：
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1.Carmody R N, Sarkar A, Reese A T. Gut microbiota through an evolutionary lens[J]. Science, 372.
2.Smits S A, Leach J, Sonnenburg E D, et al. Seasonal cycling in the gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers of Tanzania[J]. Science, 2017, 357(6353):802-806.
3.Blaser, Martin J. The Past and Future Biology of the Human Microbiome in an Age of Extinctions[J]. CELL -CAMBRIDGE MA-, 2018, 172(6):1173-1177.
4.Wibowo M C, Yang Z, Borry M, et al. Reconstruction of ancient microbial genomes from the human gut[J]. Nature.
5.Sonnenburg E D, Smits S A, Tikhonov M, et al. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations[J]. Nature, 2016, 529(7585): 212-215.
原文链接：
https://www.nytimes.com/2021/07/19/health/human-microbiome-hadza-rewilding.html
作者｜Gina Kolata
编译｜Dayu
审校｜617
编辑｜咲