结合体内和体外方法提出纳米粒子诱发急性肺炎的不良结果途径(AOP):碳点研究
随着纳米技术的发展,纳米粒子(NPs)的潜在副作用,特别是对呼吸道的潜在副作用引起了人们的关注。为了更好地了解NP毒性的机制,从而有望预测与纳米粒子暴露相关的健康风险,不良结果途径(Adverse outcome pathway, AOP)成为近年来研究的热点。
法国斯特拉斯堡大学的相关研究人员提出了一种使用新兴的称为碳点(CDs)的纳米材料以及体内和体外实验方法对NPs进行肺毒性的AOP。团队首先研究了单次施用CDs对小鼠气道的影响。发现CDs会诱发急性肺部炎症,并将气道巨噬细胞识别为CDs的靶细胞。然后,研究人员又在巨噬细胞体外模型中研究了CDs诱导的细胞反应。观察到CDs被这些细胞内化(分子初始事件),并诱导一系列关键事件,包括溶酶体完整性丧失和线粒体破坏(细胞器反应),以及氧化应激、炎症小体激活、炎症细胞因子上调和巨噬细胞死亡(细胞反应)。所有这些作为组织反应引发的炎症反应可能导致急性肺损伤。相关研究成果以“Combined In Vitro and In Vivo Approaches to Propose a Putative Adverse Outcome Pathway for Acute Lung Inflammation Induced by Nanoparticles: A Study on Carbon Dots”为题发表在《nanomaterials》上。
自21世纪初以来,工程纳米粒子(NPs)已被广泛应用于工业和生物医学领域。在这些NPs中,碳点(CDs)是最新发现的碳纳米材料家族成员。CDs是一种球形、尺寸很小(2 - 50nm)的纳米材料,具有水溶性、固有荧光特性和化学和光稳定性。它们可以很容易地通过自上向下或自下向上的方法合成。在自上而下的方法中,CDs是通过分解大型碳结构(如石墨、石墨烯或碳纳米管)而产生的。在最流行的自下而上的方法中,它们是在催化剂和/或钝化剂的存在下,用各种方法将有机物(柠檬酸、葡萄糖、果汁等)碳化合成的。通过改变合成方法和碳源、催化剂和钝化剂的性质,可以调节CDs的固有特性,使其具有特定的物理化学和光学性质。由于其独特的性质,CDs在电子、催化、太阳能技术或光伏等领域有着巨大的应用潜力。在纳米医学领域也有很好的应用前景。由于其固有的光致发光特性和抗光漂白性能,CDs在光学成像方面特别有价值,是重金属基量子点和有机染料的良好替代品。此外,CDs也逐渐成为紫杉醇、阿霉素等药物的新型纳米载体。我们小组和其他人也在进行CDs作为基因传递系统的研究。由于影像和药物给药方法的结合,CDs作为治疗应用的强大候选药物,正越来越多地获得发展。
图1.(a)通过TEM观察到的基于bPEI600的CDs的形态(比例尺= 200 nm)。(b)CDs的光学特性:吸收(黑色),激发(红色)和发射(蓝色;在355 nm处激发)光谱。
由于其在纳米尺度上的特殊性质,NPs可能在细胞和组织水平上造成毒性作用。在肺中尤其如此,肺是NPs进入血脑屏障的主要途径。由于体积小,吸入的NPs沉积在整个气道,从支气管到肺泡,与较大的颗粒相比,它们在肺泡中尤其聚集。在肺泡腔中,NPs可以被不同类型的细胞内化,包括上皮细胞和巨噬细胞,正如在暴露于碳纳米管的小鼠中报道的那样。如果巨噬细胞在NP的去除中起着核心作用,则它们在颗粒摄取后的激活可能导致促炎细胞因子(TNF-α,白细胞介素(IL)-1β,IL-6或IL-8)的释放。这些细胞负责其他免疫细胞的流入,如中性粒细胞。此外,被激活的吞噬细胞可能是活性氧(ROS)的重要来源。因此,有报道称几种工程NPs,如炭黑、二氧化硅或二氧化钛NPs或碳纳米管,可在动物模型中诱发急性肺炎症。因此,开发用于工业或生物医学应用的工程NPs需要评估其安全性,特别是在肺部。
在此背景下,我们结合体内和体外实验方法提出了CDs肺毒性的AOP。CDs通常被认为具有生物相容性,但最近一些研究指出了这些纳米材料可能存在的毒性。事实上,CDs的理化特性的极端多样性使其安全性评价复杂化。因此,我们的团队最近利用35个不同化学成分、大小、电荷和表面化学的CDs,探索了CDs的理化特性对其毒性的影响。在几个因素中,我们的数据强调表面化学和电荷强烈影响CDs的毒性。特别是多胺表面钝化阳离子CDs,这是一种用于基因传递的CDs,已被证明对巨噬细胞具有细胞毒性。与我们的数据一致,基于PEI的CDs被报道对成纤维细胞或肾和肝细胞具有细胞毒性。此外,用乙二胺钝化的CDs在单次吸入后引起小鼠肺损伤和炎症。因此,重要的是了解这些NPs如何发挥其毒性,以及如何可能克服它,以充分开发其治疗潜力。事实上,使用CDs作为纳米载体仍然是一个巨大的机会,特别是在治疗和基因传递领域,因为CDs比用于DNA转染的标准传递试剂(即bPEI25k)毒性更小。ROS的产生、炎症或自噬过程的激活被认为是CD的毒性机制。
相关文献
https://doi.org/10.3390/nano11010180