YAPTAZ蛋白调控病毒侵染与免疫的研究进展

大量研究表明Hippo通路参与调控细胞增殖，器官大小。近年来，Hippo信号通路在疾病调控中发挥着越来越重要的作用，尤其是YAP/TAZ蛋白对病毒侵染及免疫反应的调控受到广泛关注。研究报道Hippo/YAP通路在调节一种表达CXCR2的髓源性抑制细胞(MDSCs)的C-X-C基序趋化因子配体5(CXCL5)时具有非自主功能。

当癌细胞中YAP过度活化时，CXCL5分泌增强，进而募集更多MDSCs，促进肿瘤发生。在胰腺导管腺癌中，YAP促进MDSCs分化积累，调节免疫抑制；而当YAP或MDSCs缺失时，免疫反应增强。在汉斯出版社《生物医学》期刊中，论文表述另有研究表明，YAP能够引导肿瘤相关巨噬细胞TAMs向免疫抑制/亲肿瘤M2表型分化。在小鼠肝脏肿瘤模型中，单个肿瘤起始细胞可通过YAP诱导CCL2和CSF1表达，促进髓源性抑制细胞和M2巨噬细胞的招募，进而促进肿瘤发生。

Hippo通路是一条首先在果蝇中被发现的信号通路。Hippo通路在哺乳动物中同样高度保守，调节细胞接触抑制及肿瘤发生。在哺乳动物细胞中，Hippo通路由TAOK1-3激酶磷酸化，进而激活MST1/2起始。随后，MST1/2通过与调节蛋白SAV1互作从而激活LATS1/2激酶活性。此外，MST1/2还可促进MOB1与LATS1/2互作，而MOB1的磷酸化可导致LATS1/2被完全激活。研究发现，神经纤维肿瘤抑制因子NF2通过MST1/2-SAV1复合物促进LATS1/2磷酸化。同样MAP4K家族、环腺苷酸(cAMP)也能激活LATS1/2活性，而LPA和S1P会抑制LATS1/2活性。LATS1/2激活可以直接磷酸化YAP和TAZ，使其滞留在胞浆中，从而抑制下游靶基因表达。

YAP/TAZ蛋白异常调控会影响细胞增殖，凋亡，迁移和分化，从而导致包括癌症在内的多种疾病产生。在肝癌，食道癌，胃癌，前列腺癌，结肠癌，肺癌，乳腺癌等人类癌症中，检测到癌细胞中YAP/TAZ过表达及其在细胞核内定位。在肝癌，结肠癌，食道癌，卵巢癌病人中，YAP/TAZ过表达与患者不良预后密切相关。在癌症发生过程中，Hippo信号通路异常调控主要是通过影响上游激酶LATS1/2和MST1/2的活性，从而导致YAP/TAZ低磷酸化及其富集于核内。

在哺乳动物中，YAP/TAZ蛋白也调控一些非肿瘤型疾病。例如，在一个长期神经受损的动物模型中，研究发现YAP/TAZ主要聚集在核内，由此导致外周神经损伤水平上升。研究发现在特异性缺失YAP/TAZ的小鼠心脏模型中，小鼠会表现出心脏发育缺陷的生理现象。此外，YAP过表达会激活心肌细胞增殖，而成年小鼠心脏中缺失SAV则会增强YAP表达，从而激活心肌细胞增殖。

全文旨在阐明病毒诱导肿瘤与Hippo通路YAP/TAZ蛋白之间的联系，推广Hippo通路YAP/TAZ参与调控的肿瘤发病机理，从而为寻找治疗疾病靶点提供一些参考，以便研发相关药物，加快临床治疗进程。因此，我们可以着眼于研发更多靶向YAP/TAZ的药物，通过抑制YAP/TAZ表达、磷酸化修饰，抑制YAP/TAZ与其上下游蛋白的互作，从而阻碍病毒编码蛋白对YAP/TAZ调控，从而实现抑制人类病毒感染、传播及致病的作用，对预防病毒侵染具有重要生理意义。