早在1922年，德国生理学家、诺贝尔奖获得者Otto Warburg就提出，癌细胞可以以非常高的速率消耗葡萄糖，这是近100年来开发和完善的癌症代谢的经典理论。然而最近的一项来自范德堡大学的最新研究则认为，癌细胞本身并不是罪魁祸首，这颠覆了这个百年来被人们奉为圭臬的理论。近日，美国范德堡大学Kimryn Rathmell研究团队在《Nature》杂志发表了题为“Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment”的文章，这项研究表明高速消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞，而是肿瘤组织中的非癌细胞——巨噬细胞等免疫细胞！瓦博格效应（Warburg effect）是指肿瘤细胞即使在有氧情况下也不利用线粒体氧化磷酸化产能，转而利用有氧糖酵。它代表着肿瘤细胞对葡萄糖利用方式由氧化磷酸化到糖酵解的转变，被认为是肿瘤的一大特征。瓦博格效应内在机制十分复杂，虽近年来的研究提出并证实了相应的一些调控机制，但依然还有很多疑问亟待解决。因此，研究瓦博格效应中关键的调控点有助于揭示肿瘤细胞转移的机制，为肿瘤的靶向性治疗提供很好的方向和策略。
瓦博格效应（Warburg effect）通路
该研究使用PET示踪剂来定位测量TME中特定细胞亚群对葡萄糖和谷氨酰胺的访问和摄取。在肿瘤微环境中，葡萄糖的摄取可以通过FDG（18F-fluorodeoxyglucose）的正电子放射断层造影技术对肿瘤细胞以及治疗的响应进行监测。
研究小组使用了两种不同的PET示踪剂，分别用于追踪葡萄糖与谷氨酰胺，在一系列肿瘤细胞模型中（包括结直肠癌、肾癌和乳腺癌细胞），均发现髓系免疫细胞（主要是巨噬细胞）对葡萄糖的摄取量最高，其次是T细胞和肿瘤细胞，而肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取量最高。研究团队认为，这是一种普遍现象，并在多种肿瘤类型中同样存在。该研究对人类肾癌细胞以及小鼠的皮下MC38肿瘤的软组织间质液中的营养物质进行检测发现葡萄糖、谷氨酰胺和乳酸在肿瘤微环境中的浓度与匹配的健康肾组织或血浆中水平类似。但正常细胞与肿瘤细胞的葡萄糖与谷氨酰胺的代谢水平则存在显著差异。研究者还通过CD45+标记物将肿瘤微环境中的细胞主要分为CD45-的肿瘤细胞和CD45+的免疫细胞，发现免疫细胞能够消耗更多葡萄糖。免疫组化与FDG实验结果发现CD45+免疫细胞的空间分布并无显著差异。这表明细胞营养物质的摄取差异并不是由免疫细胞在肿瘤微环境中存在特异性的空间所致。研究通过进一步对CD45+通过流式细胞分析，分离得到了CD11B+标记的髓系细胞与其他的CD45+的细胞相比，髓系细胞摄取的葡萄糖水平最高。而且在B细胞和T细胞缺陷的小鼠中CD11B+标记的髓系细胞仍然表现出很高的葡萄糖摄取能力，这表明髓系细胞葡萄糖高摄取效率并不通过适应性免疫。
文章指出，此前已有研究表明，哺乳动物中mTORC1支持机体的合成代谢和营养吸收。mTOR（雷帕霉素受体蛋白）主要的研究集中在哺乳动物。与人类透明细胞肾细胞癌和小鼠MC38和CT26肿瘤中的其他肿瘤细胞亚群相比，mTORC1通路在肿瘤骨髓细胞中具有更高水平的磷酸化核糖体蛋白（pS6）活性。
因此，研究者进一步研究mTORC1信号通路是否参与到了肿瘤微环境葡萄糖的摄取，通过对小鼠MC38肿瘤进行雷帕霉素处理后检测肿瘤细胞亚群摄取营养物质的能力，雷帕霉素是经典的mTOR的抑制剂，能够同时抑制住通路中两个大块头mTORC1和mTORC2的活性。结果发现显示雷帕霉素处理会下调pS6水平以及T细胞浸润性症。这表明，mTORC1信号通路参与了肿瘤微环境代谢。
mTORC1信号通路，CELL
最近的研究也表明，抑制TME谷氨酰胺新陈代谢可以削弱癌细胞的生长，同时增加抗肿瘤免疫力。进一步研究发现谷氨酰胺的摄取和代谢能积极抑制葡萄糖的代谢，当谷氨酰胺受到限制时，肿瘤浸润细胞能进入并能够显著增加葡萄糖的摄取，因此可以认为，不同肿瘤细胞亚群的细胞内在程序决定了肿瘤微环境对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取。一直以来，我们都认为是癌细胞吞噬了所有葡萄糖，因此，免疫细胞无法获取足够的葡萄糖，也无法发挥作用。而我们的数据表明营养供给并没有受限。相反，细胞按程序消耗某些营养素，并且在细胞之间营养分配，即癌细胞吸收谷氨酰胺和脂肪酸；免疫细胞吸收葡萄糖。这项研究揭示了肿瘤微环境内不同细胞群的营养摄取程序，这将有助于研究人员了解不同患者对癌症治疗的反应，并推动开发新的抗癌疗法和用于癌症诊断与检测成像的新策略。[1] Reinfeld, B.I, et al., Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment. Nature . 2021. DOI：10.1038/s41586-021-03442.BioT Forum (百T讲坛）是由普略医学研究院协办的公益性转化医学直播讲坛，聚焦纳米医药技术（纳米载体技术，纳米晶体技术，纳米疫苗技术等），致力于打造线上和线下科研资源整合互动的新型合作模式，促进转化医学研究多学科多技术团队进行统合综效，传播知识，激发和加速我国纳米医药技术创新。在百T讲坛，您可以发挥自己专业所长，进行科学知识的交流和思想的传承，提升科研领域与大众知名度；可以链接专业领域各基础和临床医学PI团队，快速匹配到资源互补的科研合作伙伴；可以分享自己的科研思想或成就，与跨学科的科研工作者进行思想和智慧的交汇和融合。百T讲坛激励所有讲坛参与者一起以“引领医学研究，提升人类健康”，“攻克重大疾病”为愿景和使命，走向转化医学高速发展的另一个辉煌十年！
