慢性胃炎、胃溃疡治疗：从胃黏膜保护做起

来源：消化界

导语：近年来，胃黏膜保护及修复在胃疾病的治疗中受到越来越多的重视。在2019年慢性胃炎基层指南中指出，增加黏膜防御能力，促进损伤黏膜愈合是治疗基础。消化内科门诊常见的与胃黏膜损伤相关的疾病如慢性胃炎、胃溃疡等，在治疗的过程中，胃黏膜的损伤修复是其中的基础治疗，胃黏膜保护剂是基本，把这个基本治疗作为“1”，其余的N种作用机制不同的药物与胃黏膜保护剂联合应用可充分发挥临床效果，“1+N”便组成了临床治疗中可以依据患者不同情况自由组合的治疗方案。针对“1＋N方案”已经开展了相关的病理研究以及临床试验。接下来，让我们一起走进“1＋N方案”，看看到底这种方案对于慢性胃炎、胃溃疡发挥什么样的作用。

一、 胃黏膜修复到底有多重要？

研究发现，慢性胃炎导致的长时间黏膜组织损伤是导致胃癌的罪魁祸首。在胃癌发生的Correa模型中，Hp感染引发的胃黏膜炎症，在没有足够治疗干预的情况下，将逐步进展至萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生、最终导致胃腺癌[1]。

一项回顾性研究对某院消化内镜中心2001~2011年共234例萎缩性胃炎患者在0.5年、1年、2年、5年、10年进行随访，分析异型增生的发生率。结果发现，病程为10年以上的萎缩性胃炎患者，异型增生发生率高达40%以上[2]（研究结果如图1）。说明在黏膜损伤且无治疗干预的情况下，随着年限的增长，癌变的概率明显增高。

图1 慢性萎缩性胃炎患者随随访时间延长异型增生发生率升高

在慢性胃炎及消化性溃疡的诊疗指南中，对于两者的治疗目标均涉及了需要改善胃黏膜组织学，也均提及了应用胃黏膜保护剂[3]。

二、 以黏膜保护为基础的“1＋N方案”具体有哪些组合，获益如何？

黏膜组织的修复是治疗消化相关疾病的基础，一方面可以改善胃黏膜炎症反应，另一方面则会修复黏膜组织，将胃黏膜保护剂作为其中的基础“1”，联合其他N多种可以缓解症状的药物则更有利于胃黏膜的修复及胃疾病的治疗。“1＋N方案”从病理机制而言是符合胃黏膜疾病修复与症状改善双方面要求的治疗方案（图2）。

图2 1+N方案的作用示意图

1.1＋PPI组合

“1＋PPI”指黏膜保护剂联合PPI治疗。在2017年慢性胃炎共识意见中指出慢性胃炎的治疗目标为祛除病因+改善黏膜组织学，缓解症状。前者可通过胃黏膜保护剂如替普瑞酮、硫糖铝、吉法酯、瑞巴派特、依卡倍特等达到，黏膜保护剂可改善胃黏膜屏障，促进胃黏膜糜烂愈合。而后者可通过PPI缓解反酸、上腹痛等症状。两者联合，一个增强防御因子，减轻炎症、提高黏膜愈合质量；一个降低攻击因子，愈合糜烂、缓解症状，两者联合，相得映彰。

一项纳入重度糜烂性胃炎患者120例的研究实验，分为两组，每组60例，分别是对照组（奥美拉唑组）和观察组（替普瑞酮+奥美拉唑组）。治疗3周后，无论是疼痛评分还是胃肠功能评分，观察组总体有效率高达91.7%，显著高于对照组70.0%（P< 0.05）。说明PPI联合胃黏膜保护剂对于缓解慢性胃炎症状疗效显著。[4]

同为胃黏膜保护剂，也许你有疑问，外源性胃黏膜保护剂是否可以和PPI联用呢？从现有的药物说明书来看，外源性黏膜保护剂（抗酸剂）不适合与PPI联用。

来自日本以外地区的研究显示，兰索拉唑与硫糖铝或氢氧化铝凝胶/氢氧化镁同时服用，会降低兰索拉唑的血药浓度。与雷贝拉唑单独用药相比，与制酸剂联合用药时，以及在服用制酸剂1小时后再服用时，雷贝拉唑的血浆中药物浓度—时间曲线下面积及平均值分别下降8%与6%，说明外源性黏膜保护剂与雷贝拉唑同用哪怕间隔1小时再用，均降低了雷贝拉唑的血药浓度，影响药效充分发挥。[5-6]

而《PPI临床应用的药学监护》也指出抗酸药硫糖铝、氢氧化铝、碳酸氢钠、氢化镁等需在胃酸条件下发挥作用，与PPIs合用具有药效拮抗作用；胃黏膜保护剂铋剂与PPIs合用亦具有药效拮抗作用。[7]

替普瑞酮作为内源性黏膜保护剂，与PPI联合使用，不仅可发挥抑酸修复作用，而且两者疗效互补，无相互作用。内源性黏膜保护剂不含金属离子，长期服用安全性好。因此，内源性黏膜保护剂替普瑞酮是更适合与PPI联用的黏膜保护剂。[8]

一项纳入120例慢性浅表性胃炎的患者随机分为PPI组与PPI+替普瑞酮组，每组患者60例。PPI组患者使用奥美拉唑20mg bid，PPI+替普瑞酮组患者采用替普瑞酮50mg tid联合奥美拉唑20mg bid联合治疗，两组患者均连续治疗21天。结果显示，替普瑞酮联合PPI比单用PPI可显著改善慢性胃炎临床症状[9]。（研究结果如图3）

图3 替普瑞酮+PPI可以显著改善慢性胃炎症状，有效率显著高于单独PPI治疗

在消化性溃疡方面，一项研究纳入32例经胃镜及超声内镜证实为活动性胃溃疡患者，第一组联合应用兰索拉唑30mg qd+替普瑞酮 50mg tid，第二组单独应用兰索拉唑30mg qd，第一组比第二组治疗6周后黏膜下组织改善明显。说明黏膜保护剂＋PPI比单用PPI对于改善黏膜，促进黏膜愈合效果更佳[10]。（研究结果如图4）

图4 替普瑞酮+PPI治疗消化性溃疡黏膜愈合率鲜猪肝奥园单用PPI

一项研究纳入95例胃溃疡患者，随机分为PPI治疗组（n=46）和PPI联合替普瑞酮治疗组（n=49），分别给予奥美拉唑20mg，或奥美拉唑20mg联合替普瑞酮150mg治疗，12周后评估溃疡愈合疗效和一年后复发率。结束治疗后评价1年胃溃疡复发率，结果提示溃疡复发率降低了73.8%。说明黏膜保护剂＋PPI比单用PPI对于减少消化性溃疡的复发及促进溃疡黏膜愈合效果更明显[11]（研究结果如图5）。

图5 替普瑞酮+PPI治疗组的溃疡复发率显著低于PPI单药治疗

2.1+外源MP组合

王中义等的研究将慢性非萎缩性胃炎伴糜烂共86例患者随机分配为两组，对照组43例，观察组43例，对照组单纯予硫糖铝治疗，观察组予替普瑞酮+硫糖铝治疗。结果显示，仅外源性治疗总有效率74.4%，内外源联合治疗总有效率93.0%。因此，内外源黏膜保护剂联合治疗总有效率更高，对于缓解患者症状更明显[12]。

3.1+胃动力药组合

目前研究证实，胃黏膜保护剂（如替普瑞酮、瑞巴派特、吉法酯）用于有胆汁反流、胃黏膜损害和症状明显者，促胃动力药（如多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等）用于上腹饱胀、恶心呕吐为主要症状者，两者联合使用对慢性胃炎伴胆汁反流更为有效[13]。

4.1＋叶酸组合

研究发现，胃黏膜保护剂与叶酸联合长期治疗萎缩性胃炎不仅有利于改善临床症状，而且有利于促进黏膜修复。

（1）临床症状方面研究

一项临床研究纳入326例Hp阴性慢性萎缩性胃炎患者，分别给予替普瑞酮50mg，每天3次，并联合叶酸10mg，每天3次，或非特异性治疗，连续治疗18个月，分别在3个月、6个月、12个月、18个月评价临床症状改善情况。非特异性药物主要包括：铝碳酸镁咀嚼片、瑞巴派特片、L一谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒、叶酸片、胃复春片等药物合用或换用，且不包含替普瑞酮。结果显示，替普瑞酮联合叶酸治疗慢性萎缩性胃炎3个月时，临床症状总有效率显著提高[14]（图6）。

图6 替普瑞酮联合叶酸治疗慢性萎缩性胃炎的临床症状改善率显著高于其他非特异性治疗

（2）胃黏膜组织方面研究

一项临床研究纳入224例Hp阴性慢性萎缩性胃炎患者，分别给予替普瑞酮50mg，每天3次，或替普瑞酮50mg，每天3次，并联合叶酸10mg，每天3次，或非特异性治疗，以无治疗作为对照，疗程均为1年。旨在评价替普瑞酮或替普瑞酮联合叶酸治疗慢性萎缩性胃炎的组织病理学改善情况（非特异性药物治疗，主要包括铝碳酸镁、瑞巴派特、L一谷氨酰胺呱仑酸钠、叶酸等药物合用或换用）。结果显示替普瑞酮联合叶酸组织病理学改善情况较单用其中某一种药或其他黏膜保护剂与叶酸合用效果更佳[15]。（研究结果如图7）

图7 替普瑞酮联合叶酸治疗慢性萎缩性胃炎患者1年后胃黏膜近半数患者获得组织病理学改善

（3）疗程研究方面

从治疗疗程看，研究发现，替普瑞酮组治疗18个月和治疗12个月病理学显效率显著高于治疗3个月和治疗6个月。为了达到最佳治疗效果，疗程推荐至少应维持一年[14]。（研究结果如图8）

图8 替普瑞酮治疗1年和1.5年的病理学改善率高于治疗3个月和6个月

三、内源性黏膜保护剂替普瑞酮的全消化道保护作用：从食管到小肠

替普瑞酮可以提供从食管到小肠全面的消化道黏膜保护作用。一项前瞻性随机对照研究，将30位健康志愿者随机分为两组，分别是NSAID-替普瑞酮组和NSAID-H2RA （法莫替丁）组，志愿者每天分别服用75mg 双氯芬酸钠+150mg 替普瑞酮和75mg 双氯芬酸钠+20mg 法莫替丁，持续2周，视频胶囊内镜用来评估消化道损伤情况。结果显示，替普瑞酮在上消化道，预防疗效与H2RA相似；在下消化道，较H2RA明显抑制小肠病变发展。说明替普瑞酮能提供从食管到小肠黏膜的全面保护[16]。（研究结果如图9）

图9 替普瑞酮预防上消化道药物性损伤效果优于H2RA

图10 替普瑞酮预防下消化道药物性损伤效果优于H2RA

结语

以黏膜保护为基础的“1+N”方案为慢性胃炎、消化性溃疡等疾病提供了改善不同症状以及损伤修复和黏膜防护的多重作用。内源性黏膜保护剂长期使用可延缓萎缩性胃炎进程，提高溃疡愈合率，适宜与其他药物一起联用可明显改善症状、提高黏膜愈合率，提供全消化道保护。大量研究证实了内源性黏膜保护剂替普瑞酮强大的黏膜组织修复作用，作为消化疾病的基础用药，与其他药物合用对比单独使用效果更明显。同时，长期使用内源性黏膜保护剂安全且有利于达到最佳治疗效果。期待“1+N”方案在临床中得到进一步广泛应用。

参考文献：

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[2] Zhang Q, et al. Rev Esp Enferm Dig 2012; 104(8):399-404.

[3] 中华医学会消化病学分会. 中华消化杂志. 2017;22(11):670-687.

[4] 贺继东,张军鹏,董丽娟, 等. 陕西医学杂志,2019,48(10):1390-1392

[5] 兰索拉唑说明书

[6] 雷贝拉唑说明书

[7] 中国医院协会药事管理专业委员会. 质子泵抑制剂临床应用的药学监护[M].1 版，人民卫生出版社，2013 : 6，27-29.

[8] 姒健敏.浙江省中西医结合学会消化专业学术年会. 2007;87:2955-2957

[9] 全玉丹.中国卫生产业.2013(34)：86

[10] 姒健敏等. 中华消化杂志 2003;23(6):374-376.

[11] Nagasawa Y, et al. Scand J Gastroenterol 1998; 33(1):44-48.

[12] 王中义,张春城.医学理论与实践,2018,31(21):3217-3219.

[13] 李建功. 世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2013,(36):87-88

[14] 方燕飞等. 中华内科杂志 2014; 53(3):210-212.

[15] 裘力锋等. 中华消化杂志 2013; 33(4):231-234.

[16] Umegaki E, et al. Intern Med 2014; 53(4):283-290.

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