抗结核新药用于妊娠患者安全性的进一步解读
先森君：
妊娠结核患者使用抗结核新药的安全性问题备受关注，2020年Loveday 等发表在Clin Infect Dis 上的Maternal and infant outcomes among pregnant women treated for multidrug/rifampicin resistant tuberculosis in South Africa这篇文章首次分析了妊娠患者使用BDQ的安全性结局，本文针对婴儿及患者产后的部分安全性问题进行进一步解读，以让读者更清晰的理解新药物对妊娠患者及婴儿的获益：
关于妊娠患者使用抗结核新药治疗方面的数据还不够全面，而在结核病治疗试验中通常会排除孕妇。Loveday及其同事研究了南非耐药性结核病妊娠患者的母婴结局，提供了关于妊娠期间使用二线抗结核药物安全性的宝贵数据。该研究记录了58名妊娠患者接受含贝达喹啉方案治疗的结局，以及49名婴儿在子宫内暴露于贝达喹啉的结局。与未接受含贝达喹啉方案治疗的孕妇相比，接受含贝达喹啉方案治疗的孕妇有更好的治疗结局（71% vs. 62%）和更少的失访（19% vs. 28%），尽管差异并没有统计学意义。
总体而言，108名妊娠患者中有67%报告了良好的治疗结局，这与同种情况下使用二线抗结核药物治疗非妊娠患者的结果相当。此发现与英国的经验相似，即怀孕与否并不影响患结核病风险或结核病一线治疗药物的治疗结局，即便孕妇产后发病风险有所增加。在这项研究中，绝大多数登记的患者（81%）同时感染了人类免疫缺陷病毒（HIV），其中大多数（83%）在结核病治疗前进行了抗逆转录病毒治疗（ART），尽管基线CD4计数很低（343个/mm3）。近一半的患者（48%）有不良妊娠结局，而在CD4计数低于200个/mm3的患者中，这一比例更高（69%）。不良妊娠结局（不包括终止妊娠和流产）包括胎儿/新生儿死亡（9%）、早产（28%）和低出生体重（35%）。
妊娠期间暴露于贝达喹啉的婴儿出生体重较低（45% vs. 26%; p=0.034），但有趣的是，这一影响是暂时的，出生12个月后，暴露于贝达喹啉的婴儿中有88%发育正常，而在未暴露的婴儿中这一比例为82%。这说明了产后随访的重要性，即至少随访至产后12个月，以准确评估妊娠期间婴儿暴露于结核病或抗结核药物的治疗结局。从长远来看，低出生体重与抗结核药物的不良反应的关系还有待确定。但出生体重的中位数差异并不大(2690 vs. 2900 克)，且这一差异在婴儿出生12个月后完全消失。多种因素可以解释观察到的差异，而药物暴露与二线抗结核药物治疗和ART之间潜在的药物-药物相互作用的共线性使情况变得更加复杂。与左氧氟沙星和利奈唑胺一样，暴露于贝达喹啉的胎儿其氯法齐明的暴露量也有明显增加，这可能会提高ART水平。妊娠期胎儿暴露于贝达喹啉的持续时间平均为77天，只有少数妊娠早期暴露。总共有20例（18%）患者在妊娠前开始抗结核治疗，19例（17%）在妊娠前三个月，42例（39%）在妊娠中期，28例（26%）在妊娠后期治疗。因此，虽然没有观察到主要的先天性畸形，但在关键的前三个月暴露的胎儿数量较少，因此无法提供可靠的安全评估。
本文没有提到的一个问题是，在提供产科服务的卫生保健机构中控制感染的重要性。在南非夸祖鲁纳塔尔和其他结核病高发地区，向HIV感染患者提供服务的卫生保健设施有传播耐药性结核病的风险，但妇产科服务机构很少认识到这一点。多张病床的“袋鼠妈妈护理”病房有很大的传播风险，特别是在结核病/艾滋病毒混合感染率高导致早产或低出生体重婴儿的环境中。由于结核病通常在婴儿从袋鼠妈妈护理中心出院几个月后出现症状，因此很少将婴儿患有结核病与医院传染事件联系在一起。
由于这是一项描述日常收集数据的回顾性研究，可用数据的完整性和质量不是最优的。特别是关于特定药物相关不良反应、药物间相互作用以及药物和药物剂量的变化原因的数据收集严重受限。不幸的是，关于氯法齐明剂量和妊娠毒性的更多数据没有被提供，但这表明迫切需要更优的数据收集，将妊娠患者纳入结核病治疗试验，以及创建预期的“妊娠期结核病登记”。建立一个多中心的“妊娠期结核病登记簿”可能是这项重要观察性研究的潜在价值。将抗结核药物对妊娠患者的治疗数据纳入世界卫生组织（WHO）报告的最小或扩展数据集中，可能有助于改善妊娠期患者用药数据的可用性及临床护理。
文章来源：Ben J Marais.Clinical Infectious Diseases, Volume 72, Issue 7, 1 April 2021, Pages 1169–1170. doi.org/10.1093/cid/ciaa174
MED-INF-CN-0445 Approve Date 2021-04-29
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