浙大团队揭示嗜酸性粒细胞的负面作用：有炎症的小鼠更容易肿瘤转移

肿瘤转移是威胁病人生命的重要危险因素，也是医学界一直以来致力攻克的难题之一。近日，浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室、浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科沈华浩与应颂敏教授团队发现嗜酸性粒细胞在肿瘤转移中扮演着幕后推手的角色，这项研究将为肿瘤患者的治疗提供潜在靶点。

北京时间5月27日凌晨，这一成果刊发在Science子刊Science Advances上，浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科2017级博士生李飞、2015级博士生杜旭菲、兰芬副主任医师、李娜副主任医师为该论文的共同第一作者。沈华浩教授为主要通讯作者，应颂敏教授为共同通讯作者。

图1 《Science Advances》期刊发表论文首页

正面VS负面

嗜酸性粒细胞的双重身份

嗜酸性粒细胞是白细胞的一种，虽然在血液中的数量仅占不足5%，但作用很大，不仅具有杀伤细菌、寄生虫的功能，也是过敏性疾病如支气管哮喘中极为重要的效应细胞。

沈华浩教授和应颂敏教授团队一直致力于嗜酸性粒细胞在包括哮喘、肺损伤和肿瘤在内的多种疾病中的病理作用及相关机制的研究。早在2003年他们就率先证实了嗜酸性粒细胞可直接引发哮喘。在此后的研究中，研究团队又揭示了成熟的嗜酸性粒细胞可以调控其最上游干细胞，并鉴定了关键趋化因子CCL6，证实哮喘疾病发生过程中嗜酸性粒细胞对造血干细胞的重要调控作用，完善了对嗜酸性粒细胞功能的全面认识。不仅如此，他们进一步证实在哮喘炎症中嗜酸性粒细胞分泌高水平CCL6的病理作用，并系统性研究了其同源因子CCL15/CCL23在哮喘患者中明显升高后，通过激活CCR1受体促进哮喘气道炎症。靶向上述趋化因子及其受体可显著缓解哮喘气道炎症，为当前靶向IL-5及其受体的临床应用外，提供了靶向阻断趋化因子及其受体治疗哮喘的实验基础。

也就是说，嗜酸性粒细胞在生命体中并不都是以“正面形象”出现，至少，在哮喘中，它就起到了负面作用。那么，在肿瘤疾病中，嗜酸性粒细胞又扮演着什么样的角色呢？

上世纪80年代初，科学家就已经在包括肺癌在内的多种肿瘤中发现了肿瘤相关性组织嗜酸性粒细胞增多的现象，而且与患者的预后具有一定相关性，提示嗜酸性粒细胞可能参与了肿瘤的发生和进展。但是直到近年，基础研究才逐渐揭示嗜酸性粒细胞通过直接与肿瘤细胞作用或通过肿瘤微环境间接调控肿瘤进展。

“不过，其中大部分研究关注的是嗜酸性粒细胞抗肿瘤的积极意义，只有为数不多的论文提出了对立观点。显然嗜酸性粒细胞在肿瘤中的作用仍存在争议。”应颂敏说。

那么，事实究竟是怎样的呢？

图2 嗜酸性粒细胞增多促进肿瘤细胞定植转移到肺

像磁铁一般

嗜酸性粒细胞的反派角色

肿瘤转移是恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长的这一过程。

“肿瘤转移要面临重重关卡，简单地说，就是出得去、留得住、长得出，只有每一步都成功了才能真正形成转移灶。其中，定植生长是关键一环。”应颂敏说，为此研究团队顺藤摸瓜，从2016年开始，针对嗜酸性粒细胞在肿瘤细胞定植生长过程中的作用机制，从炎症模型小鼠实验展开研究。

在这项长达五年的研究中，突破口在哪里？沈华浩介绍，过去的研究只是控制嗜酸性粒细胞的数量多少，因此难以得出明确结论。“我们通过先进的遗传学工具，基因敲除了部分实验鼠的嗜酸性粒细胞，通过观察有嗜酸性粒细胞小鼠和无嗜酸性粒细胞小鼠的区别来找出嗜酸性粒细胞与肿瘤转移的关系。”

结果团队发现，嗜酸性粒细胞就像块吸铁石吸引着肿瘤细胞的迁移，相对于正常小鼠，有炎症的小鼠肿瘤转移数量高了3-5倍。

图3 嗜酸性粒细胞通过CCL6-CCR1轴促进肿瘤转移的分子机制示意图

结合相关领域的研究，应颂敏指出，嗜酸性粒细胞在肿瘤中的角色是“双刃剑”，抗肿瘤中的作用依赖于微环境中的特定刺激条件，例如IFN-γ激活的嗜酸性粒细胞，才有可能直接杀伤肿瘤细胞或调控抗肿瘤免疫应答发挥有利作用，“我们不应该忽视过敏性气道炎症或非激活状态下的嗜酸性粒细胞，其组成性表达关键活性分子促进肿瘤转移的不利作用。”

沈华浩表示，随着更深入研究和发现嗜酸性粒细胞及关键分子在慢性气道炎症和肿瘤中的作用，重要趋化因子与受体相互作用的结构特征和靶向性药物的研发迫在眉睫，“接下来我们会在有过敏性疾病的肿瘤患者中进一步观察验证实验结果，除此之外，团队也已经在趋化因子与受体相互作用的结构特征的研究中取得了突破性进展。”

图4 团队课题组成员合照

该研究受到国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、重点项目等资助。

（文 吴雅兰 柯溢能/图片由团队提供）