糖尿病脑病
糖尿病脑病
温州市中心医院重症医学科 尤荣开
糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢紊乱综合征，发病率逐年上升，已成为发达国家的第三大疾病，在我国现患糖尿病的人口数已超过20%。糖尿病的慢性并发症遍及全身各重要脏器，对脑损害的研究主要集中在糖尿病脑血管病变。随着对糖尿病研究的逐步深入，认为糖尿病与认知障碍之间有明显的相关性，主要是长期的糖及其他代谢紊乱可在结构、神经生理及神经精神等诸方面对大脑产生不良影响，临床表现为认知功能障碍、痴呆、精神性疾患等慢性脑病症状，且其发病隐匿、进展缓慢。早在1965年Nielsen曾提出过糖尿病脑病（Diabetic encephalopathy，DE）的概念。目前对糖尿病脑病的研究包含了病理、影像、神经生化、神经心理及行为等多方面的内容，在其发病机制方面也有一定的研究进展，但对此病的诊断目前仍无金标准。
【病理】
通过病理研究发现，糖尿病出现脑功能异常的主要原因为神经元的凋亡。Nielsen观察16例1型糖尿病患者脑组织尸检标本，均发现脑膜广泛纤维化，神经元丢失和轴突变性。对链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱发的糖尿病鼠大脑进行定量分析，发现一年后其大脑的体积和体重均有明显减少，大脑皮质神经元丢失、其形态和结构改变，如胞体增大、细胞器减少、线粒体肿胀等。
目前认为脑部微血管病变和代谢性因素是造成其变化的重要原因，但电镜观察大鼠脑神经元发现，高血糖1个月时脑颞叶皮层、海马等区域内未发现明显微血管病变，但神经元已出现退行性改变。同时发现糖尿病大鼠在建模后5个月才出现脑血流减少，而在糖尿病发病早期，大鼠脑部海马和皮质已经出现了实质性的变化即星形胶质增生，这种变化与应激、老化等刺激因素在中枢神经系统的影响非常相似。
【发病机制】
糖尿病对脑的影响包括血管性因素及非血管性因素。
1．血管性因素
⑴血流动力学的改变：糖尿病时血管内皮功能和血小板凝集功能障碍加重，导致血管内皮增殖和血浆粘稠度增加，从而出现腔隙性脑梗死及脑血栓等并发症。在糖尿病状态下，来源于神经元的一氧化氮水平出现改变，神经元一氧化氮能够损害局部缺血的大脑。同时糖尿病脑缺血时血管的通透性明显增加、脑血流量和脑血管表面积明显减少，加重缺血后脑损害。
⑵血脑屏障变化：动物研究显示血脑屏障的改变可能是导致糖尿病认知功能障碍的原因，主要包括血脑屏障的完整性破坏及通透性增加。血脑屏障的屏障作用是由内皮细胞的紧密连接和内皮细胞表面的离子电荷所形成，糖尿病导致大脑微血管病变可破坏其完整性，导致被限制的分子进入大脑实质。但Jiapei Dai等对糖尿病患者脑的研究中，未发现血脑屏障的通透性增加。目前认为，血视网膜屏障与血脑屏障的结构有一定的相似性，因此两者可能存在相同的病理改变，此观点有待进一步研究。
⑶氧化应激和非酶性蛋白糖基化：由于糖尿病的糖脂代谢紊乱，体内可产生大量自由基，使机体抗氧化系统功能减弱，导致氧化应激。在糖尿病状态下低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰减弱了其被受体的识别，继而减少了LDL的清除，导致血LDL水平升高。同时高血糖可导致糖基化终末产物（advancedglycosylation end product，AGEs）的形成增多。AGEs在血管壁的堆积可干扰内皮源性一氧化氮的合成及其血管扩张作用，不管是细胞内还是细胞外堆积的AGEs对于动脉粥样硬化都有着积极的促进作用。
氧化应激的作用过程与蛋白糖基化密不可分，糖基化反应也常伴随着氧化反应，两者互相协同导致了糖尿病慢性并发症的发生及恶化，扩大了老化的相关性改变。
2．非血管性因素
⑴乙酰胆碱合成减少：脑内胰岛素主要来自外周，少量由局部如海马、额叶前皮质等分泌。脑内胰岛素受体（insulin receptor,IR）mRNA定位于神经元胞体上，IR蛋白密集在海马的锥体细胞轴突、下丘脑肾上腺素能神经元末端及大鼠嗅球的树-树突触小体的细胞膜表面，并在下丘脑、海马、嗅球及与认知密切相关的皮层脑区表达丰富。葡萄糖是大脑能量的重要来源。脑内胰岛素通过胰岛素受体及胰岛素-IR信号通路，调控葡萄糖转运子3（glucosetransporter,GLUT3）使葡萄糖进入细胞，同时刺激葡萄糖代谢产生乙酰辅酶A，进一步生成ATP、乙酰胆碱（acetylcholine Ach）和胆固醇。在此代谢途径中也释放多种酶类，其中包括胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase ChAT）。糖尿病作为一种以胰岛素分泌不足（1型糖尿病）和（或）胰岛素作用缺陷（2型糖尿病）为特点的糖代谢紊乱性疾病，可影响乙酰胆碱和胆碱乙酰转移酶的合成。在动物模型实验中发现糖尿病小鼠脑组织ChAT活性明显降低,乙酰胆碱酯酶活性增高，乙酰胆碱合成减少。目前乙酰胆碱被认为是学习、记忆和认知功能中最重要的神经递质，其缺失的严重程度与痴呆程度密切相关。
⑵突触可塑性的改变：学习记忆是中枢神经系统的重要功能，学习记忆功能的表达不仅需要足够数量的神经元，并且需要神经元之间形成复杂的突触联系。海马是神经中枢记忆回路的重要结构。海马的突触可塑性增强现象，即长时程增强（long-term potentiation，LTP）的诱导和维持是学习和记忆的重要细胞机制。实验发现随糖尿病病程的延长，糖尿病大鼠海马LTP的表达及诱导能力逐渐减弱。同时在大脑皮层、海马区、尾状核、纹状体等处分布有生长抑素神经元，此神经元可合成和释放能明显增强LTP效应的生长抑素。目前认为海马内源性生长抑素可能是突触部位信息储存和传递的一种重要递质和调质。在动物模型研究中，糖尿病能降低表达生长抑素mRNA神经元的数量及单个神经元生长抑素mRNA表达的强度，影响中枢神经递质生长抑素的表达和分泌。
⑶钙稳态的破坏：糖尿病可以通过损害神经元Ca2＋的稳态，使神经发生退行性改变，最终导致神经元功能障碍和细胞死亡。糖尿病患者Ca2＋大量内流的机制很多，主要有以下两种：①钙通道兴奋性增强。钙通道的兴奋是由G蛋白的活化来介导的。糖尿病可导致G蛋白活性下降，从而使G蛋白对钙通道的调节作用减弱。②Ca2＋-Mg2＋-ATP酶是细胞内Ca2＋浓度的重要调节剂，而在糖尿病患者中Ca2＋-Mg2＋-ATP酶活性显著异常。这两方面的异常最后都可导致Ca2＋稳态的破坏。
Ca2＋内流可激活磷脂酶，阻止线粒体电子传递、并且释放自由基。研究发现，在Ca2＋超负荷和反应性自由基产生的情况下，线粒体膜内外的结合点形成了线粒体通透性转运（mitochondrial permeability transition，MPT）孔，从而使线粒体底物蛋白如细胞色素C和凋亡诱导因子进入细胞液，激活蛋白水解酶caspases,导致神经元 DNA断裂和细胞凋亡；同时MPT可阻滞ATP合成，增加ATP的水解。另外，caspases也可激活多-ADP核糖多聚酶，过量的多-ADP核糖多聚酶进一步消耗ATP，导致细胞死亡。但具体机制目前尚不明确。
⑷神经发生障碍：新近的研究表明，侧脑室室管膜下区终生存在的神经干细胞可不断增殖、分裂产生新细胞，此过程称为神经发生。新细胞迁移致嗅球，分化成中间神经元，维持正常的嗅觉记忆功能。动物实验发现神经干细胞上存在胰岛素受体，胰岛素缺乏可导致神经发生障碍，使靶区中间神经元得不到及时补充和代替，降低了局部神经环路的更新率，导致学习记忆障碍。胰岛素可改善糖尿病大脑功能的机制可能与相应的受体介导信号系统调节神经发生有关。
【临床表现】
糖尿病脑病以获得性认知和行为缺陷为特征。认知缺陷可同时发生于l 型和2 型糖尿病患者，影响患者的学习、记忆以及复杂的信息处理过程。众多文献报道，糖尿病脑病的临床表现与一般痴呆综合征有相似之处。痴呆综合征是慢性全面性的精神功能紊乱，以缓慢出现的智能减退为主要临床特征，认知功能障碍是其标志，包括记忆、思维、理解、判断、计算等功能的减退和不同程度的人格改变，而没有意识障碍。但糖尿病脑病与一般的痴呆综合征独具某些特点，学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要表现。
我国心理学界的研究表明，注射胰岛素和口服降糖药的患者存在认知功能障碍，而饮食控制组的患者认知功能在正常范围，提示患者认知功能障碍与病情严重程度有关。1型糖尿病患者认知功能损害主要在联想记忆和学习技能及注意力方面，2型糖尿病患者认知功能损害主要在学习和记忆方面，可能存在记忆提取过程的缺陷。国外也有学者提出，在1型糖尿病患者的认知功能中，受损最严重的是概念性推理能力、信息处理速度和获取新知识的能力，在需要视觉和运动效率及躯体感觉分辨力参与的测试中此类患者表现不佳。除糖尿病外，其他一些慢性疾病也可以引起非特异性的认知功能减退，但与年龄相当的老年2型糖尿病患者比较，后者在听觉性词汇学习测验和视觉暂留测验中成绩更差，存在较多遗漏、曲解，大小错误及遗忘错误。糖尿病患者的词汇学习技能与病程相关；视觉运动技能损害与发病年龄相关；神经心理学测验的低得分与低血糖发作频率相关。糖尿病时常伴有反应时间延长和注意力下降。
【辅助检查】
随着CT及MRI等影像学技术的发展及临床应用的普及，发现与同年龄对照组相比，糖尿病患者的脑组织明显萎缩，脑室增大。在磁共振中显示患者海马及杏仁核萎缩，且此萎缩与脑血管病变无关。
【诊断】
目前对糖尿病脑病的诊断缺乏金标准，主要依靠临床表现，无特异的辅助检查手段。
【治疗】
糖尿病脑病的治疗，要在控制糖尿病及并发症的基础上进行。适当的医护措施可促进其一般健康水平和延缓其精神衰退进程，良好的环境和生活安排（包括饮食、睡眠），多与家属接触和安排适当活动等一般处理，也颇为重要。
1．药物治疗 大凡改善认知功能的药物均可在糖尿病脑病中使用。
⑴脑血管扩张剂：如尼莫地平、海得琴等。
⑵抗胆碱能药物：如他克林、艾斯能等。
⑶神经营养剂：如脑活素、胞二磷胆碱、大脑组织液等。
⑷神经肽：神经肽的研究给痴呆带来新的希望。如神经生长因子，可促进神经细胞生长。
⑸中草药：植物材料具有纯天然和副作用少等优点。既往研究表明，一些植物提取物具有抗氧化和抗炎作用(如白藜芦醇、芝麻酚、姜黄素等)，还有些植物材料来源于中药材、藏药或地方药( 如桃叶珊瑚苷、红景天、辣木籽、人参、银杏叶等)，均显示对糖尿病中枢神经损伤具有治疗效果。推测其机制可能与抑制神经元细胞凋亡，增强海马细胞突触信息传递，改善突触可塑性，防治神经退行性变，激活神经营养因子等相关。
2．心理治疗 对糖尿病脑病是十分有效。常用的是行为疗法，可矫正患者的不良行为，如吸烟、饮酒、高脂饮食，通过塑造、奖励、惩罚等手段改善总体认识功能。另一种是支持疗法，环境支持对患者很重要，包括躯体活动、认知功能、情感以及人际关系训练等，提供患者感受愉快、关爱、减少抑郁的条件。系统与专业化的心理治疗可提高痴呆患者的生活质量，延缓生命。
3．康复治疗 糖尿病脑病治疗的最终目的不是改善患者的认知功能，而是从根本上提高糖尿病人的生活质量，减轻其痛苦。故临床上在药物治疗的基础上辅助以康复治疗，例如针灸、运动和低剂量辐射等疗法，能有效改善预后。
⑴针灸疗法：针灸在糖尿病中应用可追溯至晋代，《针灸甲乙经》对运用取穴治疗糖尿病做了首次记载。临床研究发现，单独用针刺、艾灸或针刺加艾灸胃脘下俞穴，均具有降血糖作用。刘乃明等取脾俞、肾俞、足三里、三阴交、胃脘下俞等穴采用穴位埋线法治疗，20d 一次，2次一个疗程，同时服用逍遥散。结果显示，糖尿病脑病等并发症的发生率明显降低。其机制可能与针灸疗法能有效缓解糖尿病脑病症状，具有保护胰岛细胞、改善血液循环、降低血糖等作用有关。
⑵运动疗法：运动能增强糖尿病患者骨骼肌细胞转运蛋白的含量，促进组织利用葡萄糖。运动后肝脏和肌肉又将葡萄糖转化为肝糖原和肌糖原储存，持续降低血糖，因此长期规律的运动能使血糖得以控制。现有的运动疗法主要包括步行、慢跑、骑自行车、游泳、打太极拳等。
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