最新降脂目标竟可“一石二鸟”？抗动脉粥样硬化又抗栓！丨OCC 2021
*仅供医学专业人士阅读参考
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第十五届东方心脏病学会议（OCC 2021）于2021年5月27-30日在上海通过线上线下相结合的形式举行，大咖云集，共话心血管领域前沿与热点。
脂蛋白（a）[Lp（a）]升高是一种很常见的遗传性心血管疾病（CVD）危险因素，其临床意义和价值也备受临床关注。
本次OCC大会上，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈桢玥教授带来“管控Lp（a）是否能'一石二鸟’”的精彩报告，医学界心血管频道整理相关内容，以飨读者。
Lp（a）的特殊“add-on”结构
Lp（a）是一种在肝脏中产生的致动脉粥样硬化的脂蛋白，其中低密度脂蛋白（LDL）的ApoB-100成分借助二硫键与Apo（a）共价结合。电镜下Lp（a）呈圆球型，直径约21nm，密度约1.05-1.10g/ml，电泳时Lp（a）在前β与β区带之间的位置。
Lp（a）结构包括：
（1）LDL颗粒（包括ApoB100）：约含有30%-46%的胆固醇，是血浆中总胆固醇的重要组成部分。
（2）Apo（a）：一种高度糖化的亲水蛋白质，占Lp（a）总量的25%-40%。Apo（a）肽链长度不一，具有高度多态性。
（3）OxPL（氧化磷脂）：OxPL是重要的促炎、促动脉粥样硬化因子：可诱导内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的促炎信号传导，并引发动脉壁炎症。
与LDL不同，个体中Lp（a）受其他脂质影响较小，合成和代谢相对独立，它无法由极低密度脂蛋白（VLDL）转化，也不会向其他脂蛋白进行转化。
在致动脉粥样硬化方面，机制非常复杂，陈桢玥教授介绍道：
“Lp（a）可以诱导细胞因子的表达，增加粘附分子的表达；还可以增加膜辅蛋白（MCP）分泌，随后激活核因子κB，从而诱导单核细胞趋化作用的增强；同时Lp（a）本身也可以发生氧化，产生高致病性类似LDL的颗粒，对血管壁也是强致病因子。减少氧化氮、TGF-β的释放以减少平滑肌细胞异常增殖；增加内皮细胞渗透性，改变细胞骨架结构。”
除了致动脉粥样硬化，Lp（a）也与血栓性疾病密切相关。Lp（a）可以抑制血小板活化因子（PAF）以及组织因子途径抑制物（TFPI），促进炎症细胞如单核细胞向血管内皮下内流，从而通过抑制纤溶而具有促血栓的作用。
Apo（a）可能通过抑制纤溶酶原激活、与纤溶酶原竞争结合细胞受体以及增强纤溶酶原抑制剂PAI-1活性等途径，发挥抑制纤溶和促血栓形成的作用。小分子亚型的Apo（a）抑制纤溶的作用更强，因此更易促使血栓形成。
图1 Lp（a）的结构示意图
Lp（a）的危险性不容小觑
不管是荟萃分析、孟德尔随机化研究还是全基因组关联分析，均显示出随着Lp（a）的水平增加，心血管事件风险是增加的，可以认为Lp（a）是独立的致病性危险因素。
INTERHEART研究结果提示：在中国人群当中呈现出相同的趋势，但中国人群总Lp（a）的水平比西方人群稍低。
另外有研究提示：Lp（a）>30 mg/dL时，冠心病（CHD）患者接受经皮冠状动脉介入术（PCI）以及冠状动脉旁路移植术（CABG）后的无事件生存率都会大大降低。
于是，新的临床问题又诞生了——从危险值到靶目标值，距离还有多远？只有将Lp（a）水平降低，患者才能真正获益。
一项发表于JAMA Cardiol上的孟德尔随机化研究提示：
基因预测Lp（a）与冠心病风险之间的关联，与Lp（a）浓度的绝对变化呈线性关系。基因预测Lp（a）每降低10mg/dL，预示着Lp（a）与冠心病（OR=0.942；95%CI，0.933-0.951）降低5.8%相关。
同样，基因预测低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每降低10mg/dL，预示着LDL-C与冠心病（OR=0.855；95%CI，0.818-0.893）降低14.5%相关。
“这个研究其实给予了我们一定的信心，提示降低Lp（a）的水平或许能够带来真实的临床获益。”陈桢玥教授谈到。
图2 研究预测结果
同时陈桢玥教授表示：目前能够降低Lp（a）的治疗手段可及性还是比较有限的。
图3 降低Lp（a）的治疗手段
用什么来“拯救”你——Lp（a）？
FOURIER研究结果显示：
在Lp（a）水平超过中位数的人群，使用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶（PCSK9）抑制剂依洛尤单抗可以降低23%的CVD风险，而当Lp（a）大于120mmol/L时，则可以降低25%的事件风险，意味着Lp（a）低水平的患者从依洛尤单抗中获益相对比较少。
Alirocumab的心血管结局临床试验ODYSSEYOUTCOMES研究提示：
基线Lp（a）是近期急性冠状动脉综合征（ACS）患者主要心血管不良事件（MACE）和非致死性心肌梗塞（MI）的独立预测因子，独立于alirocumab和基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗。alirocumab降低Lp（a）与MACE和非致死性MI的风险降低相关，与基线LDL-C和并发LDL-C降低无关。
研究人员对FOURIER研究（在高风险受试者中对PCSK9抑制剂的进一步心血管结果研究）进行事后分析，以测试依洛尤单抗是否能降低深静脉血栓形成或肺栓塞（VTE）事件风险。然后，将来自FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES研究的数据合并进行荟萃分析，以评估PCSK9抑制剂对VTE风险的分类作用。
研究结果显示在FOURIER研究中，依洛尤单抗的VTE的风险比（HR）为0.71（95%CI，0.50-1.00；P=0.05），第一年没有影响（HR 0.96；95%CI，0.57-1.62），但一年后降低46%（HR 0.54；95%CI，0.33-0.88；P=0.014）。
图4 FOURIER研究结果
对FOURIER和ODYSSEYOUTCOMES研究进行的荟萃分析表明，PCSK9抑制剂可使VTE相对风险降低31%（HR 0.69；95%CI，0.53-0.90；P=0.007）。基线低密度脂蛋白胆固醇水平与VTE风险降低幅度之间无相关性。
相反，在基线Lp（a）水平较高的患者中，依洛尤单抗将Lp（a）降低33nmol/L，将VTE风险降低48%（HR 0.52；95%CI，0.30-0.89；P=0.017），而在基线Lp（a）水平较低的患者中，依洛尤单抗仅将Lp（a）降低7nmol/L，并且对VTE风险没有影响（P相互作用=0.087；绝对风险降低P异质性=0.037）。
图5 荟萃分析结果
“该亚组研究分析是第一个证实PCSK9抑制剂可以降低VTE风险，并独立于基线LDL-C以及其降幅的。”陈桢玥教授谈到。
又一个争议问题被提出——PCSK9抑制剂可以降低VTE风险，但能否降低动脉血栓风险（ATE）？
静脉和动脉疾病有一些共同的危险因素。从病理生理学的角度来看，动脉粥样硬化和静脉疾病的类似触发机制被提出，包括炎症、内皮损伤和高凝。
任何与动脉和静脉血栓形成有关的疾病都可能属于同一“泛血管综合征”，这本身构成一种慢性、反复发作的炎症性疾病。
2019年ECS/EAS指南中提出：
每个成年人一生中至少应考虑一次Lp（a）测量，以确定具有非常高的遗传Lp（a）水平>180mg/dL（>430nmol/L）的人，这些人可能具有与杂合子家族性高胆固醇血症相关的终生动脉粥样硬化性心血管疾病风险。
最后，陈桢玥教授表示：“尽管从机制上来看，控制Lp（a）确实能够抗动脉粥样硬化以及抗血栓生成。但控制Lp（a）是否等于减少CVD，是否能够带来多重获益，仍需要进一步探索。”