FDA 20210303培训-8 答疑 / 四六文摘

FDA在线培训20210303-8（原序号10）海报问答

海报#1：基于风险的DMF评估时间线

演讲人：Wei Song

主题：审评时间线

问#1：自收到首次充分函起，”无进一步建议函“的临时接收时间线是什么样的？

答：收到”首次充分函（FA）“与收到”无进一步建议函（NFC）“之间并没有时间线。签发这两种函件的机制是不一样的。发送”首次充分函“的目的是通知DMF持有人其API足以支持引用它的申报资料。当DMF审评结束时触发，通常在最终DMF审评之后30天内签发。NFC函则是引用该DMF的制剂申报批准触发的。我们的目标是在批准之后30天内签发NFC函。

海报#1：基于风险的DMF评估时间线

演讲人：Wei Song

主题：审评时间线

问#1：基于风险的DMF评估是否可能在支付DMF费用之后，ANDA立卷之前启动？这样可以节省时间，达成时间要求。

答：虽然我们相信早一些开始DMF审评有利于制剂申报审评流程，但目前FDA并没有资源在引用该DMF的制剂申报立卷之前即启动DMF审评。简单来说，我们将有目标时间的待审制剂申报的DMF审评资源，花费在没有目标时间的DMF审评上面。

海报#2：完整性评估（CA）：当前CA状态、CA的KASA、常见问题&GDUFA承诺信统计

演讲人：Jayani Perera

主题：完整性评估

问#1：虽然有DMF和相关ANDA申报指南，但我想知道ANDA申报人是否可以在DMF通过完整性评估（CA）之前就提交ANDA？我们是否可以同时提交DMF（有数据并付费）和ANDA（有数据并付费）？还是说我们要等CA之后再提交ANDA？

答：

GDUFA允许在提交DMF并支付费用的同时提交引用该DMF的制剂申报
在DMF通过CA并符合“可供引用”要求之前，ANDA是不可以立卷的
由于这样制剂申报会承担很高的“拒收”风险，因此不建议这么做
FDA强烈鼓励DMF持有人在制剂申报提交之前至少6个月内提交完整的DMF并支付DMF费用
这样在必要时可以进行多轮CA，大大降低RTR的机会

海报#3：DMF评估能力、结果和指标

演讲人：Steven Kinsley

主题：指标/第一轮批准

问：初始DMF第一轮审评中充分率较低（4%）的常见原因是什么？

答：

初始DMF第一轮审评中充分率有几个原因
在缺陷方面，80%的主要缺陷与杂质控制和确认有关（ICH Q3A、Q3C和ICH M7）
其它第一轮不足常见原因有起始物料选择问题（ICH Q11），以及分析技术验证不完整（ICH Q2、USP<621>）
请参见以下演讲中更多关于导致首轮不足问题的类型说明：“II类DMF中常见CMC问题以及如何避免”和“II类DMF中重大缺陷和场所问题”

海报#4：FDA DMF 3938表介绍

演讲人：CDR David Skanchy

主题：场所信息

问：在举例中，FDA DMF 3938表问与DMF有关的每个场所，确认是否准备好接受FDA检查。虽然此问题似乎适用于必须要有药品设施登记的二类DMF，但它似乎不适用于三四类DMF，可能适用于五类DMF。如果该机构没有适用的FDA注册（例如药品机构，BTA，医疗设备注册等），那么他们应如何回答自己的机构是否准备好进行FDA检查的问题？

答：

要完成表格填写并签名，每录入一个设施，就必须填写FEI号栏和检查准备栏
如果该设施没有FEI号，则提交者必须在该栏输入10个9，这样就能完成表格填写
提交者还必须选择“是（YES）”或“否（NO）”表明场所是否准备好接受检查，并填写日期栏（适用时）
第9栏填写说明讲了不要填写包材（除非涉及无菌工艺）或辅料的场所

海报#4：FDA DMF 3938表介绍

演讲人：CDR David Skanchy

主题：第10栏：被引用的DMF

问：我们是否要在所有DMF申报中包括交叉引用DMF信息？年报中也要吗？

答：需要。每次提交资料，包括提交年报时均要在表格中写明当前交叉引用的DMF。

海报#4：FDA DMF 3938表介绍

演讲人：CDR David Skanchy

主题：第7栏：申报类型

问：我是否可以选择申报类型为年报，同时选择LOA？

答：可以。提交年报同时提交LOA是很常见的，表格允许同时选择两种提交类型。

海报#4：FDA DMF 3938表介绍

演讲人：CDR David Skanchy

主题：要求使用DMF 3938表

问：FDA是否会提前告诉所有DMF持有人和美国代理何时开始强制要求使用3938表？还是说要我们自己经常去DMF官网上查询？

答：表格可用时，FDA会发布最终表格和指导，大家要定期查看FDA的DMF官网。在企业有足够时间使用新表格之前，我们不会拒收没有表格的DMF。FDA会通知到位，让大家知晓从何时开始必须在DMF申报时提交该表格。

海报#4：FDA DMF 3938表介绍

演讲人：CDR David Skanchy

主题：表格在eCTD文件中的位置

问：3938表应放置在eCTD中哪个章节？1.2节封面函里面吗？

答：表格应该放在模块一中，在1.1节“表格”里。由于DMF没有表格填写，因此该章节一般不会使用，但制剂申报中该章节通常是用于放置要提交的表格，如356h.

海报#4：FDA DMF 3938表介绍

演讲人：CDR David Skanchy

主题：场所

问：是否要将所有用于原料药检测的外部检测场所都列在3938表中？

答：该表格中应列出生产场所和执行放行检测和稳定性检测的所有检测场所。并非常规检测的表征研究或其它研究所用场所则不需要列在表中，只要列在3.2.S.2.1节即可。

海报#4：FDA DMF 3938表介绍

演讲人：CDR David Skanchy

主题：场所

问：既然现在有3938表载明DMF场所信息，在引用该DMF的制剂申报资料中提供的与DMF有关的场所信息是否可以从356h表上删除？如果3938表与356h表有冲突要怎么办？

答：3938表对要由申报人提交并放在其356h表中的原料药场所信息的的要求没有变化。在TCIR流程中会发现DMF中和制剂申报资料中场所信息差异，并在IR中与申报人沟通。详情请参见Jayani Perera关于TCIR流程的说明。

海报#5：共晶API：所建议的文件

演讲人：Weiqin Jiang

主题：共晶文件建议

问：如果参比制剂（RLD）物质共晶成形物质为盐酸，仿制原料药是否可使用氢溴酸作为共晶成形物质？换句话说，氢溴酸或盐酸作为共晶成形物质是否可互换？

答：

这取决于RLD原料药是HCl的盐还是共晶体
如果RLD API是盐酸盐，则从法规角度来说，按橙皮书中药品等同性的定义，仿制药中HCl与HBr是不可以互换的
如果该药品强有力确认为共晶，则基本可认为是API-辅料组合，而仿制药中的共形物是可以不同的
注意盐酸和氢溴酸均为强酸，因此两者均倾向于成盐，而不太可能形成共晶

#6：合成治疗聚合物：API相似性文件建议

演讲人：Bapu Gaddam

主题：聚合API

问：什么是“整体证据方法”？

海报#7：仿制复杂药品的合成多肽API，API相似性&相关杂质建议

演讲人：Dr. Ram Randad

主题：同时流出杂质

问：DS与RLD均含有的杂质，如果有多个杂质会在相同保留时间出峰，是否有可接受标准？

答：

如果同时流出峰之间基线不能分开，则可以采用其它正交方法，例如开发不同的方法或使用LC/MS、萃取离子色谱（EIC）识别和定量DS与RLD样品中均含有的具有不同质量的各同时流出的杂质
如果同时流出的杂质为异构体，在你们的生产工艺中进行上流控制可能更为恰当
在DMF中应包含详细的报告写明你们所做的工作以及论证

海报#7：仿制复杂药品的合成多肽API：API相似性&相关杂质建议

演讲人：Dr. Ram Randad

主题：表征

问：请确认API表征和相似性研究1批API是否足够。另外，关于相似性，请亦确认1批RLD是否足够

答：足够。对于API表征和相似性研究，FDA建议你对至少一批你自己的API与一批RLD进行比较性研究

海报#8：仿制药中合成和半合成寡糖复杂API的注册考量

演讲人：Keduo Qian

主题：生产/发酵

问：

如果API的起始物料是发酵生产的，相比于化学合成生产的API起始物料，在DMF中有什么额外要求吗？
如果API起始物料&API的上游中间体是发酵生产的，API的最终中间体使用化学合成生产。相比于使用化学合成API和API起始物料，DMF中有什么额外要求吗？
如果API的起始物料和API本身是发酵生产的，相比于使用化学合成生产的API和起始物料，DMF中有什么额外要求吗？

答：

ICH Q11和其问答文件中表达了FDA在API（包括发酵方法生产的API和半合成API）注册起始物料选择方面的当前态度。
如果某个API的注册起始物料是发酵生产的，则要提供生产工艺信息，包括简要工艺描述和起始物料工艺中所用的试剂/溶剂
如果API（半合成API）的一个中间体或API本身是发酵生产的，可能要考虑将源物料（微生物）作为注册起始物料。这种情况下，适用时应提交以下信息：
― 生产所用微生物的信息（即，菌种、属）和源物料（或分离物）的来源说明
― 制作细胞库系统（即母细胞库和工作细胞库）所用的程序简述，以及确认所用标准。这些信息要包括以下内容（适当时）：制备工艺控制、存贮条件和有合适数据支持的复验期/有效期，以及培养纯度检测所用方法，同时要确保没有污染