【申报】拜耳“不限癌种”疗法在华申报上市

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近日，国家药监局药审中心官网信息显示，由拜耳和Loxo Oncology（已被礼来收购）共同研发的新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂Larotrectinib提交的上市申请已获得受理，根据此前获得的临床试验模式许可，预计申报适应症为携带NTRK融合基因的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者。

TRK，又名神经营养受体酪氨酸激酶（Neurotrophin receptor kinase，NTRK），是一类神经生长因子受体，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢和凋亡有密切的关系。研究表明，当染色体变异发生NTRK基因融合，可导致TRK激酶下游信号过度激活，进而可导致癌症产生。

NTRK基因融合可见于多种实体瘤类型中，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等，尤其在一些罕见的癌症，如婴儿纤维肉瘤、类似乳腺分泌性癌、乳腺分泌型癌中，NTRK基因融合的发生率可达90%以上。

Larotrectinib就是一款从早期开发时期开始就针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的广谱肿瘤药，可用于所有表达有原肌球蛋白受体激酶的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤。2018年11月，FDA加速批准了Larotrectinib上市，商品名为VITRAKVI，用于治疗无已知耐药突变的，广泛转移或局部手术治疗效果不好的，现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者，其也是Keytruda获批用于所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗之后，FDA批准的第二种用于不限癌种，而是针对特定基因变异的药物。

除了Larotrectinib和Keytruda，罗氏针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂Entrectinib也已获批上市，其能够抑制TRKA/B/C和ROS1激酶活性，有试验数据表明，Entrectinib缩小了一半以上(57.4%)的NTRK基因融合阳性、局部进展或转移性实体瘤患者的肿瘤，反应时间(DoR)为2.8~26+个月，对乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌等多种实体肿瘤均有效。2019年8月，Entrectinib获得FDA批准上市，用于治疗没有其它有效治疗方法的、携带NTRK基因融合的成年和儿童实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这也是FDA批准的第3款“不限癌种”抗癌疗法和第2款治疗携带NTRK融合基因癌症的疗法。

目前，国内尚未有“不限癌种”疗法获批，但有国产产品获批临床，分别是诺诚健华的ICP-723、贝达药业的TRK抑制剂BPI-28592、以及葆元生物的ROS1/Trk抑制剂AB-106。此外，同是由拜耳和Loxo Oncology研发的“不限癌种”药物selitrectinib在国内获得临床试验默示许可，拟开发用于NTRK融合的成人和儿童肿瘤，根据selitrectinib一项早期临床试验中展现的结果显示，在20名已经接受过一种TRK抑制剂治疗的实体瘤患者中，selitrectinib获得了45%的客观缓解率（ORR），且它还能够治疗对口服Larotrectinib产生抗性的实体瘤患者。

文 |医谷