大剂量甲氨蝶呤化疗中的临床药学监护
作者：广东省药学会广州医科大学附属第一医院 周晓锐
急性淋巴细胞白血病（ALL）是常见的一种小儿血液恶性肿瘤，由于T或B淋巴细胞异常增生发病，死亡率高。0～9岁儿童期是发病高峰，占儿童白血病的70%以上。在临床治疗上，主要采取大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)联合化疗方案，治疗策略为诱导缓解、巩固强化、维持治疗，在降低白血病细胞数目的同时，保护中枢神经系统[1]。HD-MTX主要是静脉持续给药，不良反应较重，并且个体差异大，有些严重不良反应甚至危及生命。因此HD-MTX个体化治疗及临床药学监护非常重要。
临床应用
甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是一种具有广谱抗肿瘤活性的抗叶酸代谢药物，作用于细胞周期的S期，通过竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸还原成四氢叶酸，从而影响DNA的合成，抑制肿瘤的增殖。
MTX可采用肌肉、静脉或鞘内注射给药。HD-MTX联合化疗按儿童体表面积使用剂量为1~5g／m2。采取24h滴注，先用1/10量（不超过500mg/次）为突击用量，需在0.5h内快速、均匀静滴，余下剂量在23.5h内避光均匀静滴，在突击滴注后0.5～2h行鞘内注射MTX+阿糖胞苷+地塞米松，在MTX用药起42h给予亚叶酸钙解救，每6小时一次，同时予以水化、碱化治疗[2]。
HD-MTX化疗后48h采集静脉血，进行血药浓度检测，每24小时监测1 次，直至 MTX 血药浓度降至安全范围（＜0.2μmol／L）。
化疗中常见的不良反应
1、胃肠道异常
最常见的不良反应为黏膜损伤，主要表现为溃疡性口腔炎、黏膜出血、厌食、恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡与出血等。
2、骨髓抑制
MTX在杀伤白血病细胞时也会杀伤正常细胞，骨髓抑制是其较常见的不良反应之一，主要表现为骨髓造血功能衰竭、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、血红蛋白减少等。
3、肝肾功能异常
MTX及其代谢产物主要经肾脏以原型排泄，部分经肝脏代谢。HD-MTX化疗会进一步造成肝肾功能损伤，甚至继发感染、出血、脏器功能衰竭等导致死亡。
4、神经毒性
透过血脑屏障进入颅脑发挥作用，在起到治疗作用时同时也会损伤脑神经。大多数患者化疗期间会出现头晕、头痛或视物改变等症状。
MTX的临床药学监护
1、止吐
HD- MTX化疗中造成的恶心、呕吐、腹痛腹泻等胃肠道反应可推荐应用盐酸托烷司琼注射液或盐酸帕洛诺司琼注射液+地塞米松注射液预防和治疗呕吐。
2、排泄延迟的处理
MTX排泄延迟患者可以提前、加量予以亚叶酸钙解救，尽量减低MTX毒性作用，并加强对症支持治疗。亚叶酸钙是四氢叶酸的甲酰化衍生物的钙盐，进人体内后转变为亚甲基四氢叶酸和N-甲酰四氢叶酸，可以从旁路越过MTX所阻断的代谢途径直接转化为四氢叶酸而发挥解救作用，进而减少不良反应的发生。
3、肝肾功能的监护
MTX对于肝功能损害，临床上可使用口服葡醛内酯片，同时加用异甘草酸镁注射液治疗肝损伤。MTX及其代谢产物在肾小管沉积造成肾小管阻塞从而产生肾毒性，必须在给药前及给药过程中给予充分碱化尿液和大量水化。
4、骨髓与血液系统的监护
化疗后每日监测患者血常规，评价其骨髓抑制情况。对于出现粒细胞缺乏合伴发热的不良反应可予重组人粒细胞刺激因子注射液促进中性粒细胞计数增加，必要时可合用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。
小结
综上而言，HD-MTX在儿童ALL临床治疗中具有显著疗效，但其不良反应多且重，应做到及时发现、尽早防治，用药中要加强监测，制定相对应的临床监护措施，确保治疗的安全性和系统性。
审稿专家：广东省药学会 广州医科大学附属第一医院 魏理
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