【艺语芳评】高血压的新疗法、新思路与新探索
近二十余年来，以生活方式干预为基础、以ACEI、ARB、CCB、利尿剂以及b-受体阻滞剂为主要手段的综合干预策略一直是高血压治疗的基本方法。对于难治性高血压患者，盐皮质激素受体拮抗剂也具有一定应用价值。a受体阻滞剂虽然已经退出一线用药，但对于部分患者仍有一定应用价值。曾被寄予厚望的直接肾素抑制剂（阿利吉仑）由于在临床试验中表现平平，一直未能成为主流降压药。总体来讲，目前全球范围内高血压防控形势仍不乐观，特别是对于一些顽固性高血压患者仍缺乏有效的治疗手段，因此国内外学者一直致力于研发新的降压治疗药物或技术。
一. 新型降压药物的研发
目前处于研发阶段的降压药物很多，但目前来看有望用于临床的主要包括氨基肽酶A抑制剂Firibastat与高血压疫苗。作为降糖药物上市的SGLT-2抑制剂（如恩格列净等）以及心衰治疗药物血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂也被发现具有一定降压作用。
1. 氨基肽酶A抑制剂——Firibastat
RAS系统在高血压的发生与维持过程中发挥着关键作用。在脑组织内，血管紧张素II在氨基肽酶A（APA）的作用下转化为血管紧张素III。研究发现，抑制脑组织内APA活性可以导致血压下降，其机制可能与减少血管加压素释放、降低交感张力以及刺激压力感受器有关。Firibastat是一种可以进入脑组织的选择性和特异性的APA抑制剂。进入脑组织后，firibastat分解为两个EC33活性分子，后者可以抑制APA活性，阻滞血管紧张素III的形成，进而发挥降压作用。NEW-HOPE研究（2b期临床研究）显示，应用firibastat治疗8周可以使中度高血压患者血压降低9.5/4.2mmHg。其最常见的不良反应是头痛和皮肤反应。此研究提示firibastat具有较好的降压效果与安全性、耐受性，但其确切疗效、特别是对高血压患者靶器官损害的保护作用以及远期临床预后的影响尚需更大规模的随机化临床研究论证。
2. SGLT-2抑制剂
SGLT-2抑制剂（恩格列净、达格列净、卡格列净）是一类新型降糖药物，可以显著改善2型糖尿病患者大血管预后。具有里程碑意义的降糖治疗试验EMPA-REG OUTCOME研究发现，恩格列净不仅具有可靠的降糖作用，还能够降低合并CVD的2型糖尿病患者的心血管死亡率与全因死亡率以及因心衰住院率。值得注意的是，该研究同时发现，恩格列净治疗可以使受试者血压降低4/2 mmHg。随后一项应用达格列净完成的研究也显示，该药可使受试者收缩压降低4.3 mmHg。新近完成的一项3b期临床研究（Antihyperglycemic and Blood Pressure Effects of Empagliflozin in African Americans with Type 2 Diabetes and Hypertension）发现，伴有糖尿病的黑人高血压患者应用恩格列净治疗12周，24小时收缩压降低5.2 mmHg，治疗24周后降低8.4 mmHg。这些研究表明，SGLT-2抑制剂不仅具有降糖作用，还有一定降压效果。对于合并高血压的糖尿病患者，此类药物显然具有独特的优势。
3.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂
沙库巴曲缬沙坦被证实可以有效改善心衰患者临床预后，同时具有降压作用。PARAMETER研究是应用该药所进行的一项降压试验。共纳入454例≥60岁的单纯收缩期高血压患者（收缩压≥150 mm Hg，脉压≥60 mm Hg），随机分为两组，分别接受沙库巴曲缬沙坦或奥美沙坦治疗。结果显示，治疗8周和12周后，前者在降低中心动脉收缩压、中心动脉脉压或肱动脉收缩压等方面的疗效均优于奥美沙坦，且可以更为有效的改善动脉弹性功能。这一作用特点完全契合老年高血压的临床特点，因而有望成为一种具有良好应用前景的治疗老年高血压的药物。
4.高血压疫苗
高血压疫苗是当前降压治疗领域的研究热点之一。由于RAS系统在高血压的发生与维持过程中发挥着关键作用，高血压疫苗的研发主要以此为靶点，通过抑制RAS活性发挥降压作用。目前处于研发过程中的疫苗主要包括Ang I-R、Ang II-KLH、ATR12181等。动物试验中显示出其具有一定降压作用，但对于高血压患者的治疗作用仍有待更多临床研究论证。
二．高血压的器械治疗
1. 髂动静脉分流术
近年来，国内外学者围绕顽固性高血压的器械治疗进行了很多探索。但迄今为止，国内外指南尚未推荐任何器械治疗技术常规用于降压治疗。
髂动静脉分流术是使用一种专门装置在骼动静脉之间建立分流路径，相当于人工骼动静脉瘘。初步研究发现这一方法具有明显的降压效果。ROX CONTROLHTN研究共纳入83例高血压患者，随机分配至药物治疗联合动静脉分流治疗组（44例）或单纯药物治疗组（39例）。随访6个月后结果显示，与试验前相比，动静脉分流组患者和对照组患者收缩压分别降低26.9 mmHg（与基线比较p＜0.0001）与3.7mmHg（与基线比较p=0.31），动静脉分流组有12例因同侧静脉狭窄而行血管成形术或支架术治疗。该研究结论认为，骼动静脉分流术具有显著的降压作用，可能成为药物治疗效果不佳的高血压患者的联合治疗手段。这只是一项初步研究，其远期疗效与安全性仍有待更大规模的研究论证。
2. 颈动脉压力感受器刺激术
压力感受性反射激活疗法通过刺激颈动脉窦压力感受器激活压力感受性反射,抑制交感神经和兴奋迷走神经来降低血压。第一代颈动脉刺激装置采用Rheos系统,用双侧电极将置入锁骨下区域的皮下脉冲发生器与颈动脉窦刺激器相连接。DEBuT-HT 研究显示，应用Rheos 系统治疗3个月后，可使顽固性高血压患者平均血压降低21/12 mm Hg,2 年后平均血压降低33/22 mm Hg。第二代Barostim neo 系统采用单侧电极,脉冲发生器体积更小且电池容量更大,置入步骤简化,安全性高。一项对33 例基础血压> 160 mm Hg 的难治性高血压患者的研究结果显示,随访6 个月时受试者平均血压下降26/12 mm Hg。应用MobiusHD系统进行的CALM-FIM_EUR研究显示，治疗6个月后受试者血压降低24/12 mmHg。正在进行中的CALM 2研究将对其疗效进行进一步论证。
3. 肾脏去交感神经术
此技术是近年来高血压领域最受关注的器械治疗方法，曾被国内外学者寄予厚望。虽然著名的SYMPLICITY HTN-3研究结果未能证实该技术具有显著的降压作用，但2015 年公布DENERHTN 试验重燃了RDN希望。这项随机对照的开放性试验研究显示,相比对照组,RDN 联合标准化阶梯降压药物治疗可更好地降低血压。随后进行的SPYRAL HTN-ON MED、SPYRAL HTN-OFF MED、以及RADIANCE-HTN SOLO等研究应用不同的技术方法继续进行更为深入的探索。SPYRAL HTN OFF-MED 研究的3个月中期试验结果显示，RDN组患者24小时平均血压降低5.5/4.8 mm Hg。SPYRAL HTN-ON MED研究则显示，与假手术组相比，接受RDN治疗的轻中度高血压患者24小时平均血压降低9/6 mmHg。RADIANCE-HTN SOLO研究表明，RDN治疗组与假手术组患者2个月后日间平均收缩压分别降低8.5与2,2 mmHg，达到统计学显著性差异。这些研究为RDN技术的进一步发展奠定了基础，正因如此，2018年ESC/ESH高血压指南认为，对于药物难治性高血压患者可以考虑应用RDN治疗。
除此之外，仍在探索中的器械治疗方法还包括颈动脉体消除术、深部大脑刺激术、正中神经刺激术、迷走神经刺激术等。从目前研究结果来看，这些技术的发展前景并不乐观。
（河北省人民医院 郭艺芳）