JACS：Ir/Cu连续催化的（杂）芳香烃C(sp2)-H键的间位选择性放射性氟化反应
以18F为放射性示踪剂的正电子发射断层扫描（PET）被广泛用于疾病的检测与研究，而18F同位素标记的分子尤其是含芳基C-18F键的分子在PET成像中具有非常重要的应用，因此发展（杂）芳香烃后期18F-氟化的方法受到化学家们的广泛关注。传统的芳香烃放射性氟化的方法大多需要对底物进行预官能化，例如使用高价碘试剂、有机硼试剂、有机锡试剂、Ni/Pd络合物以及酚作为亲核放射性氟化反应的前体。这类方法往往存在底物范围局限或反应前体的合成步骤繁杂等问题（Scheme 1A）。直接利用C(sp2)-H底物作为反应前体发生亲核放射性氟化反应也是合成18F标记的（杂）芳香烃化合物的重要方法。这类（杂）芳香烃底物特别稳定且容易获得，但如何实现惰性C(sp2)-H键的快速活化/放射性氟化以及多个反应位点的选择性放射性氟化是该类反应所面临的挑战。
目前，关于（杂）芳香烃C(sp2)-H键的快速活化/放射性氟化反应取得了不错的进展。例如，以氨基喹啉作为导向基团，（杂）芳香烃C(sp2)-H键可发生Cu介导的邻位选择性放射性氟化反应。同时，原位生成高价碘前体的富电子（杂）芳香烃也可发生Cu介导的对位选择性放射性氟化反应。此外，在光催化作用下，富电子（杂）芳香烃化合物也能发生对位选择性放射性氟化反应（Scheme 1B）。基于上述背景研究，美国密歇根大学Melanie S. Sanford和Peter J. H. Scott团队报道了Ir/Cu连续催化芳香烃C(sp2)-H键的间位选择性放射性氟化反应。首先，Ir催化（杂）芳香烃发生C(sp2)-H键硼化反应，生成（杂）芳基频哪醇硼酸酯。然后，该硼酸酯发生Cu介导的间位选择性放射性氟化反应生成一系列18F标记的（杂）芳香烃化合物。该策略具有底物范围广泛、操作简单等优点（Scheme 1C）。相关研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c00523）。
（图片来源：J. Am.Chem. Soc.）
作者以1,3-二甲氧基苯1-H模板底物，通过对催化剂、添加剂以及催化顺序等条件进行筛选，确定最优条件如下（Table 1 & Scheme 2）：首先，将1 mol%催化剂[Ir(COD)OMe]2、2 mol%配体tmphen和2-MeTHF溶剂置于瓶中，用氩气吹两分钟后再依次加入底物1-H和HBPin，并于80 ℃条件下反应16 h，反应能以82%的衰变校正放射化学产率（RCY）、16:1的间/邻选择比得到相应的硼酸酯产物（若在严格干燥/无氧条件下，该反应的RCY可达到92%）。随后，将n-BuOH加入C-H硼酸混合物中后，再依次加入0.25 equiv催化剂Cu(py)4(OTf)2、氟源[18F]四丁基铵以及溶剂DMA，并在120 °C条件下反应20 min，最终能以88±6%的RCY和16:1的间/邻选择比得到产物1-18F。作者还设计TracerLab FXFN合成模块进行该反应的自动化过程。在自动化条件下，该反应以37±5%的RCY和99%的放射化学纯度（RCP，n=3）分离得到18-18F。
（图片来源：J. Am.Chem. Soc.）
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在最优反应条件下，作者考察了各种芳香烃的底物范围（Scheme 3）。各种1,3-二取代芳香烃、1,2-二取代芳香烃以及4-取代吲哚均能较好地适应反应条件，能以中等至良好的收率及高区域选择性得到相应产物。但2-吡啶和4-氟苯甲酸甲酯则只观察到少量产物生成。值的注意的是，即使Ir介导的硼化反应表现出低选择性，Cu介导的选择性放射性氟化反应也能以高区域选择性得到间位选择性氟化产物（Scheme 4）。
（图片来源：J. Am.Chem. Soc.）
（图片来源：J. Am.Chem. Soc.）
紧接着，作者还将该反应用于合成18F标记的生物活性分子和显像剂（Scheme 5）。在标准C-H硼化/Cu介导的放射性氟化（CMRF）条件下，可用于麻醉的利多卡因能发生选择性氟化反应，并以15±8％的RCY得到17-18F。保护的芳香族氨基酸衍生物也能以高收率和选择性得到产物18-18F和19-18F。该类化合物在多巴胺代谢和肿瘤增殖成像方面有着潜在的应用。通过自动化反应并用半制备HPLC纯化，该反应能以25%的RCY、99%的RCP以及0.52 Ci/μmol的分离得到18-18F。保护的胍也能有效地发生间位选择性放射性氟化反应，再在三氟乙酸作用下脱保护生成成像剂20-18F。大麻素受体2部分激动剂GW405833也能发生C-H放射性氟化反应，能以60±3％的RCY得到21-18F。总体而言，这些反应表明该方法具有广泛的官能团兼容性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：美国密歇根大学Sanford和Scott团队共同报道了Ir/Cu连续介导芳香烃C(sp2)−H键的间位选择性放射性氟化反应。该方法操作简单，可用于多种显像剂的芳基放射性氟化，还能在TracerLab FXFN合成模块进行该反应的自动化过程。