Nature：科学家揭秘糖尿病“黎明现象”的分子机制
全身胰岛素敏感性呈昼夜节律，觉醒时达到峰值。这种时间模式背后的分子机制尚不清楚。
基于此，来自美国贝勒医学院孙正教授和山东大学齐鲁医院陈丽教授带领团队，视交叉上核（SCN）内γ-氨基丁酸能神经元（SCNGABA神经元）的核受体REV-ERB-α和REV-ERB-β（这里称为REV-ERB）控制着胰岛素介导的抑制小鼠肝脏葡萄糖生成的昼夜节律，而不影响白天的进食或在规则的明暗循环中的运动行为。相关研究成果以“REV-ERB in GABAergic neurons controls diurnal hepatic insulin sensitivity ”为题，在线发表在《Nature》杂志上。
研究人员通过胰岛素试验发现，与野生型小鼠相比，基因敲除小鼠在ZT12–14时葡萄糖输注率显著降低，在ZT0–2时降低程度较小，但在ZT6–8时没有降低，这为基因敲除小鼠的ZT依赖性胰岛素抵抗提供了证据。ZT12–14基因敲除小鼠的低葡萄糖输注率主要是由肝脏葡萄糖的高生成率驱动的，而不是由低葡萄糖处置率驱动的。相比之下，ZT0–2基因敲除小鼠的低葡萄糖输注率是由高的肝脏葡萄糖产生率和低的葡萄糖处置率引起的，这可能是ZT0–2基因敲除小鼠和ZT12–14基因敲除小鼠在葡萄糖耐量试验（GTT）期间血糖曲线形状不同的原因。
研究人员进一步研究发现，野生型小鼠在全身胰岛素敏感性、肝脏对胰岛素介导的葡萄糖生成抑制的敏感性和基础肝脏葡萄糖生成方面表现出昼夜节律。这三种节奏都在晨起时达到高峰（ZT12-14）。在基因敲除小鼠中，胰岛素敏感性节律被破坏，而不是基础葡萄糖产生节律。这些数据表明，神经REV-ERB在调节肝脏胰岛素敏感性节律中起着重要作用，与饮食行为或基础葡萄糖生成无关。
研究人员还发现，hM4Di对SCNGABA神经元的化学抑制减弱了ZT12–14敲除小鼠和野生型小鼠在葡萄糖耐量和丙酮酸耐量方面的差异。基因敲除小鼠与野生型小鼠在ZT6–8的GTT中没有差异，无论CNO如何。这些结果表明ZT12–14处SCNGABA神经元的过度活跃是基因敲除小鼠葡萄糖不耐受和肝脏葡萄糖生成增加所必需的。因此，野生型小鼠清醒时SCNGABA神经元放电活动的减少促进了葡萄糖耐量，这可能是在预期即将到来的进食行为。
为了探讨敲除小鼠的葡萄糖表型是否是由于REV-ERB的发育中断或时钟无关功能所致，研究人员在成年小鼠中特别在SCNGABA神经元中进行REV-ERB-α（iREV-ERB）的诱导性再表达。注射强力霉素导致REV-ERB-α在9小时后重新表达，然后在21小时后显著下降）。通过定时注射强力霉素，研究人员能够控制外源性REV-ERB的振荡模式与内源性REV-ERB同相或反相。在ZT12–14时，同相再表达提高了敲除小鼠的葡萄糖耐量，但在ZT6–8时没有显著影响。
综上所述，该研究团队发现REV-ERB调节参与SCN神经传递的基因的节律性表达，并调节SCNGABA神经元的振荡放电活动。清醒时对SCNGABA神经元的化学刺激可导致葡萄糖不耐受，而恢复SCNGABA神经元放电或REV-ERB表达的时间模式可挽救REV-ERB耗竭引起的时间依赖性葡萄糖代谢表型。在糖尿病患者中，醒后血糖水平升高是“延长黎明现象”的一个决定性特征。与没有延长黎明现象的2型糖尿病患者相比，具有延长黎明现象的2型糖尿病患者表现出不同的REV-ERB基因表达时间模式。这些发现提供了中枢昼夜节律如何调节肝脏胰岛素敏感性昼夜节律的机制性见解，对医学界理解2型糖尿病的延长黎明现象具有重要意义。
参考文献
1、Ding, Guolian et al. “REV-ERB in GABAergic neurons controls diurnal hepatic insulin sensitivity.” Nature, 10.1038/s41586-021-03358-w. 24 Mar. 2021, doi:10.1038/s41586-021-03358-w
2、Shi, Shu-qun et al. “Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity.” Current biology : CB vol. 23,5 (2013): 372-81. doi:10.1016/j.cub.2013.01.048
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