美国临床肿瘤协会：黑色素瘤篇

黑色素瘤常见于皮肤，也可出现在口腔，胃肠道，女性阴道和身体其他部位的粘膜上，还可能出现在眼部。本文重点介绍皮肤黑色素瘤的治疗。

黑色素瘤的主要治疗方式有手术、放疗、免疫疗法、靶向疗法、化疗和孤立肢体灌注治疗，其中，手术是主要的治疗方式，靶向和免疫疗法近年来有重大进展。

手术

手术是局灶性黑色素瘤患者和大多数局部区域性黑色素瘤的主要治疗方法。某些转移性黑色素瘤也可以用手术治疗。如果手术不可行，我们称之为“不可切除的”黑色素瘤。用于治疗局灶性和局部区域性黑色素瘤的手术类型包括：广泛切除、淋巴标测和前哨淋巴结活检、以及淋巴结清扫。

1. 广泛切除

黑色素瘤的主要治疗方法是手术切除或切除皮肤上的原发性黑色素瘤。手术的程度主要取决于黑素瘤的厚度。大多数黑色素瘤在厚度小于1.0毫米时被发现，此时，门诊手术通常是最好的治疗方法。医生将肿瘤，皮肤下发现的组织以及周围的一些健康组织（称为切缘）切除，这样就不会残留癌细胞。如果还需要进行前哨淋巴结活检，则通常在广泛切除的同时进行。

如果黑色素瘤分期为原位（0期），医生可能会切除肿瘤周围至少5mm(或0.5cm)的皮肤边缘。总的来说，切缘的宽度会根据黑色素瘤深度而增加，如果黑色素瘤深度为1.0mm则切缘需达到1cm，如果黑色素瘤深度为2.0mm以上则切缘需达到2cm。

2. 淋巴标测和前哨淋巴结活检

在该外科手术过程中，外科医生向肿瘤区域注入染料和放射性示踪剂。这是为了确认可能累及的淋巴结以及黑色素瘤是否已扩散到淋巴结。在这些过程中，外科医生会切除1个或多个摄取染料和/或放射性示踪剂的淋巴结（称为前哨淋巴结），以检查黑素瘤细胞。

如果在前哨淋巴结中未发现黑素瘤癌细胞，则无需进一步的淋巴结手术。如果前哨淋巴结含有黑色素瘤，则称为阳性前哨淋巴结。这意味着疾病已经扩散，可能建议进行淋巴结清扫术。

通常建议黑色素瘤厚度超过0.8毫米或有溃疡的人使用上述手术。但是，对于其他一些厚度小于0.8毫米的黑色素瘤，结合其他相关的危险因素，外科肿瘤学家也可能会建议进行前哨淋巴结活检。

对于厚度小于0.8毫米的非溃疡性黑色素瘤，癌症扩散到淋巴结的可能性很低，因此在大多数情况下不建议前哨淋巴结标测。如果黑色素瘤小于0.8毫米，医生将根据原发性黑色素瘤的其他特征和其他因素讨论是否建议使用此方法。

3. 淋巴结清扫术

如果活检结果表明在前哨淋巴结中发现了癌症，医生可能会考虑通过手术切除该区域的剩余淋巴结。这称为完全淋巴结清扫（CLND）。切除的淋巴结数量取决于淋巴结所在的区域。

放射治疗

放射疗法是指使用高能X射线或其他粒子破坏癌细胞。最常见的放疗类型是外部束放射治疗，即设备从身体外部辐射。

有时，医生可能建议手术后进行放疗以防止癌症复发。这种方式的放疗称为辅助放射疗法。研究表明，尽管这可以减少黑色素瘤在辐射区域的复发风险，但不会延长寿命。

如果黑色素瘤已经扩散并引起骨痛或头痛等症状，则放疗可能有助于缓解这些症状。这称为姑息放疗。

免疫疗法

近年来，免疫疗法治疗III-IV期黑色素瘤已有重大进展。下文描述了不同类型的免疫疗法。

1. PD-1抑制剂

在黑色素瘤的免疫疗法中，有2种单克隆抗体可阻断程序性死亡1（PD-1）蛋白，已被FDA批准用于治疗III期或转移性黑色素瘤：纳武单抗(nivolumab/Opdivo）和派姆单抗(pembrolizumab/Keytruda）。

纳武单抗和派姆单抗均显示可缩小25％至45％的黑色素瘤，具体取决于何时给予治疗。与伊匹木单抗相比，O药和K药的副作用发生率更低。因此，现建议将纳武单抗和派姆单抗作为转移性黑色素瘤患者的首选治疗方法。

2. CTLA4抑制剂

有两项临床试验表明，服用伊匹木单抗的人比仅接受传统化疗的人有更好的生存机会。已显示伊匹木单抗可缩小10％至15％的黑色素瘤。这些反应可能持续数年，甚至在许多获益的患者中持久存在，已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗。在III期黑色素瘤患者中，已显示伊匹木单抗可延缓某些患者的复发并延长其寿命，但严重威胁生命或致命的副作用的发生率约为50％。

3. PD-1和CTLA4抑制剂联用

2015年，FDA批准了伊匹木单抗和纳武单抗的联合疗法，用于治疗不可切除的III期或IV期黑色素瘤。这种组合在减小肿瘤体积和延迟肿瘤生长方面优于单独使用任何一种药物。但是，联用这些药物会导致更多的副作用。

4. 白介素2（IL-2）

另一类免疫疗法是激活T细胞的白介素2。可用于治疗转移性黑色素瘤患者。对该治疗有效的患者人数与伊匹木单抗相当（约16％），完全缓解的患者人数少于10％。

5. 病毒疗法

FDA已批准使用（T-VEC; Imlygic）治疗不可切除的III期和IV期黑色素瘤。T-VEC是一种经实验室改造的疱疹病毒，用于制造免疫刺激激素。该病毒可以感染和破坏黑色素瘤细胞。T-VEC还有助于刺激免疫系统以破坏其他黑色素瘤。

T-VEC的使用方法是直接注射到1种或多种黑色素瘤中，因此也称为病灶内治疗。由于尚未显示T-VEC在大多数人中引起未注射肿瘤的明显缩小，因此通常不向广泛转移性疾病的患者提供这种治疗。例如，可以给予在检查期间发现肿瘤并且在其他部位（例如肺部或肝脏）存在有限转移性疾病（少量肿瘤或小肿瘤）的患者。正在研究将T-VEC与其他药物联合使用，以提高其有效性。

6. 干扰素

大剂量干扰素α-2b。研究证明，使用大剂量干扰素α-2b一年以上，可延缓某些患者的疾病复发。但是，尚未证实可以延长大多数人的寿命。鉴于其副作用，且该治疗不会延长大多数患者的寿命，因此，医生不一定会建议使用大剂量干扰素。

聚乙二醇化干扰素α-2b（Sylatron）。通常为每周注射，最多5年，研究显示可以延缓某些患者的疾病复发。但是，尚未证明可以延长寿命。鉴于其副作用，以及治疗后患者寿命无明显延长，因此并非所有医生都会建议使用聚乙二醇干扰素。

靶向疗法

1. BRAF抑制剂

达拉非尼（Tafinlar）和维罗非尼（Zelboraf）是FDA批准的针对无法手术切除的IV期和III期黑色素瘤患者的靶向疗法。用于在BRAF基因中具有V600E或V600K突变的黑色素瘤。没有突变的患者不应使用这些药物，因为这反而可能对他们有害。

2. MEK抑制剂

曲美替尼（Mekinist）被批准用于治疗BRAF V600E或V600K突变阳性且不可切除或转移性黑色素瘤。研究表明，采用这种靶向疗法的IIIC期或IV期黑色素瘤患者的寿命比接受化疗的患者更长，而且不会使癌症恶化。

3. 结合BRAF和MEK抑制剂

与单独使用维罗非尼（vemurafenib）相比，BRAF抑制剂和MEK抑制剂的组合与更高的肿瘤缩小率，延迟的肿瘤生长和更长的寿命相关。FDA在2014年批准了达拉非尼与曲美替尼组合，用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的无法切除的转移性黑色素瘤，以及已接受手术切除的III期黑色素瘤患者的辅助疗法。

FDA在2015年批准了第二种BRAF和MEK抑制剂组合——由BRAF 抑制剂维罗非尼（vemurafenib）和MEK抑制剂考比替尼（cobimetinib/Cotellic）组成。

2018年FDA批准了第三种组合，包括BRAF抑制剂康奈非尼（encorafenib，Braftovi）和MEK抑制剂比美替尼（binimetinib，Mektovi）。

4. KIT抑制剂

研究人员也在努力研发针对KIT基因的靶向疗法，用于治疗某些出现KIT突变或KIT拷贝数增加的黑色素瘤亚型肿瘤（包括扁桃体恶性黑色素瘤，粘膜黑色素瘤等）。目前临床试验阶段针对IV期突变型KIT黑色素瘤的药物包括达沙替尼（Sprycel），伊马替尼（Gleevec）和尼洛替尼（Tasigna）。

5. NTRK融合

Larotrectinib（Vitrakvi）是一种靶向疗法，针对NTRK融合的特定遗传变化，不限定于某种类型的癌症。多种癌症都可能出现NTRK融合，包括黑素瘤。它被批准治疗具有NTRK融合的、在既往治疗后恶化的转移性或无法手术的黑色素瘤。

化学疗法

传统的化疗类型仍可用于治疗黑色素瘤，但通常不作为一线疗法。达卡巴嗪（DTIC）是FDA批准的唯一用于黑色素瘤的化疗药物。替莫唑胺（Temodar）本质上是达卡巴嗪的口服形式，用于治疗IV期黑色素瘤。

用于治疗黑色素瘤的其他化疗药物包括：顺铂，Muphoran（仅在欧洲获得批准），Gleostine，紫杉烷类（包括多西他赛[Taxotere]和紫杉醇[Taxol]的一组药物），以及仿制药长春碱。化疗药物可以组合使用，例如紫杉醇加卡铂或顺铂与长春碱和达卡巴嗪的组合。

孤立肢体灌注治疗

某些情况下，黑色素瘤可能扩散并发展为腿或手臂中的其他肿瘤。如果肿瘤数量太多，手术可能不太可行且帮助不大。医生可能会建议单独进行肢体灌注或化疗灌注。

通过导管给予高剂量化疗之前，医生会将止血带放在患者手臂或腿上。止血带可将化疗药物保留在手臂或腿部，防止药物运送至全身。该疗法通常在全身麻醉下进行。

该疗法可以缩小50％至80％的位于化疗循环区域的肿瘤。虽然肿瘤缩小通常是暂时的，但某些患者的病灶能够得到更长时间的控制，约一年或更久。

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