EGFR阳性肺癌：“靶向+靶向”一线治疗可延长耐药性

对于患有EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，当前一线治疗的标准是EFGR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。但是，对TKI的耐药性仍然是一个严重的问题。

EGFR突变的肺癌，我们已经获得了一系列新的EGFR TKI。吉非替尼是第一代EGFR TKI，在接受过化疗的患者一线用药中表现出活性；PFS不到一年左右，响应率约为70％-80％。当使用第一代EGFR TKI时，我们会看到大约一半的患者出现了经典的EGFR T790M和守门突变（gatekeeper mutations），然后能够在二线中继续接受奥西替尼，因为它具有针对此突变的活性；但是对于那些没有突变的患者，选择更为有限。

奥西替尼是第三代EGFR TKI，在FLAURA研究中证明其在一线治疗中的PFS优于吉非替尼等标准EGFR TKI，在一线治疗中得到了新的批准。奥西替尼显示大约18.9个月的PFS，并且响应率也很高，大约为80％。与上一代EGFR TKIs相比，耐药性总体得到改善，并且在中枢神经系统（CNS）中的活性也得到了改善。对于奥西替尼，我们现在也越来越了解耐药机制，越来越多的患者在一线治疗中接受了治疗，这些患者实际上差异很大，包括EGFR第二位点突变。其中，C797S突变当然是常见的，大约为7％-25％。幸运的是，对于C797S突变，我们确实希望像吉非替尼这样的早期EGFR TKI能够保留活性。

丹娜法伯癌症研究院的医学肿瘤学家Julia K. Rotow讨论了吉非替尼联合奥西替尼作为EGFR突变NSCLC患者一线治疗的研究结果。

这是一项1/2期研究，该研究是在IV期EGFR突变的非小细胞肺癌患者中进行的，即外显子19缺失或IVR突变。这些不是先前接受过EGFR TKI治疗的患者。主要终点是耐受剂量（MTD）和可行性。次要终点包括总体缓解率，生存结果，血浆EGFR突变清除率以及获得性耐药的机制。剂量增加部分的参与者每天接受40mg或80mg的奥西替尼，加250mg的吉非替尼。纳入研究的患者必须通过组织学确认为IV期NSCLC，具有L858R或外显子19缺失激活EGFR突变；患者既往没有接受任何EGFR疗法，包括TKI或抗体。共有27例患者入组并评估了主要终点指标。

在这27例患者中，有81.5％完成了6个以上的治疗周期，总缓解率为85.2％。在那些缓解的人中，85.2％的人获得了部分缓解，而14.8%的人则达到了稳定的疾病。PFS目前大约为22.5个月，尚未达到中位无进展生存期（PFS）。就不良事件而言，常见的是皮疹，然后是腹泻。

结果显示，吉非替尼+奥西替尼联合使用，与奥西替尼单一疗法的响应率相当，但PFS更长，这表明联合用药对EGFR的抑制作用可能会延迟获得性耐药的出现。

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