死亡率高、病程长：新冠肺炎为何比其他肺炎更危险？
原文作者： Kara J. Mould & William J. Janssen
肺炎是COVID-19重症的一个标志，但是在感染者肺部观察到的炎症仍有许多细节未知。一项研究分析了COVID-19患者的肺部细胞，或能答疑解惑。
COVID-19最危险的并发症是会严重损害肺泡的重症肺炎。炎症在这个过程中起着关键作用。在人体控制感染的免疫防御机制中，炎症是很重要的一部分，但它也会对组织造成附带损害。由于COVID-19肺炎的死亡率高、病程长，因此有观点认为感染新冠病毒（SARS-CoV-2）产生的炎症，不同于其他呼吸道感染引起的炎症。不过，这方面一直缺乏全面数据的支持。Grant等人[1]在《自然》发表论文称，为了弥补这块知识空白，他们直接比较了从两类肺炎患者肺部分离的免疫细胞：一类是COVID-19肺炎患者，另一类是其他原因的肺炎患者。
与大多数能感染呼吸系统的病毒一样，SARS-CoV-2可以通过鼻子或口腔进入机体，感染咽喉和肺部呼吸道表面的上皮细胞。受感染的细胞释放分子信号，号召血液中的免疫细胞迁移到肺部，增强抗病毒反应[2]。虽然研究血液中的这些免疫细胞也可以收集到重要的信息，但要真正了解肺部炎症，需要将这些细胞从肺泡中分离。
分离肺部免疫细胞的标准方法是支气管肺泡灌洗术（bronchoalveolar lavage）：将生理盐水导入小气道和肺泡，再轻轻吸出，从中提取想要的细胞。Grant和同事用这种方法获得了88名COVID-19肺炎患者和211名因其他感染罹患肺炎的患者的免疫细胞（图1）。所有样本均来自重症监护室需要使用呼吸机通气的人。大部分样本是在患者病程中固定间隔期重复采集的，这样就能对COVID-19重症肺炎患者的肺部炎症反应按时间顺序开展全面分析（纵向分析）。
图 1 | COVID-19肺炎过程中招募免疫细胞到肺部的可能炎症回路。Grant等人[1]分析了由COVID-19或其他疾病引起的肺炎患者肺部的免疫细胞。相较于其他类型肺炎患者，COVID-19肺炎患者的免疫细胞中T细胞和单核细胞占比更高。a，作者证实了此前的报道[4,5]，即在肺部，被称为巨噬细胞的免疫细胞感染了会导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒。Grant等人发现，这些被感染细胞表达的基因所编码的趋化物分子，可以从血液中招募T细胞和单核细胞进入肺部。b，进入肺部的T细胞表达编码炎症分子干扰素-γ（IFN-γ）的基因。IFN-γ驱动单核细胞和巨噬细胞，促进趋化物和其他炎症分子的产生（图中未显示）。c，单核细胞如果感染了SARS-CoV-2，可以成熟变成巨噬细胞并重新启动上述回路。这里提出的炎症和免疫细胞招募回路或能解释为何COVID-19肺炎具有持续时间长的特征。
作者在研究的第一步就分析了从肺泡中分离出的不同类别的炎症细胞。值得注意的是，作者发现与其他原因肺炎患者的免疫细胞相比，COVID-19肺炎患者的免疫细胞中含有更大比例的T细胞和单核细胞。T细胞和单核细胞在健康肺中相对罕见[3]，因此假设这些免疫细胞是由局部产生的趋化物蛋白招募进入肺泡的。重要的是，COVID-19患者的这些炎症细胞类型差异无法用其他临床因素来解释，例如不同的病程阶段或是与其他病原体的共感染。
为了弄清楚T细胞和单核细胞被招募到肺部的潜在机制，Grant等人检测了免疫细胞是否感染了SARS-CoV-2。他们证实了先前的报道[4,5]，即SARS-CoV-2的RNA被发现存在于肺巨噬细胞中——已知这种免疫细胞会吞噬死掉的细胞和碎片。有意思的是，作者检测到了与病毒的“正”链（编码病毒蛋白）以及该链的镜像拷贝（“负”链）对应的病毒RNA。负链的存在充分提示了病毒在巨噬细胞中的活跃复制。在这些巨噬细胞中，编码趋化蛋白（如CCL4和CXCL10）的基因表达水平较高，这些趋化蛋白可以招募T细胞和单核细胞。因此，作者认为SARS-CoV-2感染巨噬细胞会触发被感染的细胞释放这些趋化物。
为了确定被招募到肺部的T细胞的可能作用，作者分析了单细胞水平上的基因表达。Grant和同事发现，T细胞表达的RNA编码蛋白质干扰素-γ（IFN-γ），已知IFN-γ会刺激巨噬细胞和单核细胞产生炎症分子[6]。事实上，作者发现COVID-19患者的巨噬细胞表达的干扰素应答基因水平高于非COVID-19患者的巨噬细胞。
相较于因其他病毒感染引起的肺炎，COVID-19重症肺炎的一个独有特征是病程特别长。即使已经检测不到病毒感染的迹象，严重的肺部炎症和长期呼吸衰竭仍会在COVID-19患者中持续存在[7]。然而，驱动这种持续性炎症反应的机制尚未完全确定。一种可能性是正反馈回路——这也是Grant和同事提出的一种假设，即SARS-CoV-2感染巨噬细胞导致趋化物的产生，这些趋化物将单核细胞和T细胞招募到肺部（图1）。新招募的单核细胞可能在成熟后形成巨噬细胞，如果T细胞产生了能刺激巨噬细胞产生更多趋化物的IFN-γ，炎症回路就会持续下去。
虽然支持作者模型的数据几乎完全基于免疫细胞的基因表达分析，但该方案提供了一个统一且合理的解释框架。为了证明此模型是正确的，需要在功能研究中验证作者提出的每一个步骤，并检验此通路中每一个可能关联的因果关系。此外，应仔细考虑这些相关免疫细胞的功能会如何与其他类型的肺细胞的作用相结合——这类肺细胞包括上皮细胞，上皮细胞也是SARS-CoV-2感染的主要细胞类型。之前曾有研究[4]提出上皮细胞可能是COVID-19炎症的主要诱因。
需要注意的是，构成上述所提的COVID-19自持续炎症回路的细胞和分子类型，在某种程度上也存在于因其他类型细菌或病毒感染引起肺炎的患者的分离的细胞中[8]。这就引出了一个问题：作者发现的炎症回路是COVID-19特有的，还是也作用于其他重症肺炎？证实其中任意一种可能性，都将是一项重大进展。因为这方面的发现或能推动通过在治疗中靶向受感染的巨噬细胞、炎症T细胞或特异性炎症分子，阻断自持续炎症回路，从而提供一种预防持续性肺损伤的方法。
参考文献：
1. Grant, R. A. et al. Nature 590, 635–641 (2021).
2. Yoo, J.- K., Kim, T. S., Hufford, M. M. & Braciale, T. J. J. Allergy Clin. Immunol. 132, 1263–1276 (2013).
3. Mould, K. J. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. https://doi.org/10.1164/rccm.202005-1989OC (2020).
4. Chu, H. et al. Clin. Infect. Dis. 71, 1400–1409 (2020).
5. Bost, P. et al. Cell 181, 1475–1488 (2020).
6. Ivashkiv, L. B. Nature Rev. Immunol. 18, 545–558 (2018).
7. Dorward, D. A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 203, 192–201 (2021).
8. Lee, J. S. et al. Sci. Immunol. 5, eabd1554 (2020).
原文以Signs of self-sustained inflammatory circuits in severe COVID pneumonia为标题发表在2021年2月8日的《自然》的新闻与观点版块上
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