乳腺癌标准方案与剂量密集方案的选择

30 年前，Norton 教授通过对人类乳腺癌细胞 Gompertzian 模型的研究发现，肿瘤生长的初始阶段癌细胞增殖较快，但肿瘤增长到一定体积时癌细胞增殖就会减慢；药物杀伤癌细胞的速度与癌细胞增殖速度呈正比；肿瘤体积缩小的速度与癌细胞再增殖的速度成正比。 如果肿瘤体积缩小较快但仍存在癌细胞残留，那么癌细胞再生长至原来体积的速度更快；缩短给药间隔能够有效控制癌细胞的再生长，剂量密集型给药方案能够杀伤更多癌细胞。这些基础研究的实验结果为乳腺癌剂量密集化疗方案的相关临床试验提供了转化研究思路。

20 年前，Norton 教授提出了 3 种提高化疗剂量强度的方法： 1. 提高每周期药物剂量 ;2. 缩短治疗周期间隔时间；3. 序贯用药。临床医生一直在探索以上方法的不同疗效，相关研究的结果改变了乳腺癌临床实践指南，同时也影响着目前临床治疗方案的选择。

NCCN 指南推荐

CALGB9741 临床试验的结果证实，含蒽环紫杉类的每 2 周一次剂量密集化疗方案较每 3 周一次的标准化疗方案能够显著改善患者的无病生存（82% 对比 75%）。依据以上循证医学证据，自 2005 年至今，NCCN 乳腺癌临床实践指南一直将含蒽环紫杉类的剂量密集化疗方案作为乳腺癌新辅助 / 辅助化疗方案的优选推荐之一。 《NCCN 乳腺癌临床实践指南》的具体推荐为：AC 序贯 P 剂量密集方案，多柔比星 60 mg/m2 环磷酰胺 600 mg/m2 iv，d1，q14d，共 4 周期；紫杉醇 175 mg/m2 iv 3 h，d1，q14d，共 4 周期。注：所有周期均需应用粒细胞集落刺激因子支持。

2017 年 12 月的圣安东尼奥乳腺癌大会上，公布了 EBCTCG 关于剂量密集方案荟萃分析的最新数据，其中涉及含蒽环紫杉类化疗的相同剂量密集（2 周）对比标准（3 周）方案的七项临床试验的 10004 例患者。结果显示剂量密集（2 周）方案能够降低患者的任意复发率（24% 对比 28.3%），10 年获益率为 4.3%；并降低患者乳腺癌死亡率（16.8 对比 19.6%），10 年获益率为 2.8%，因此，强烈支持含蒽环紫杉类剂量密集（2 周）方案的临床获益。

中国指南推荐

实际上，中国版乳腺癌诊疗指南并没有将剂量密集 AC-P 方案作为优选方案进行推荐。《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范》（2017 版）中辅助化疗方案包括剂量密集 AC-P 方案，但也只是将含紫杉和蒽环类的剂量密集方案作为三阴性乳腺癌的优选化疗方案。同样，《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》（2017 版）也指出，基于 CALGB9741 临床试验的结果，剂量密集 AC-P 方案可用于部分可耐受的三阴性乳腺癌患者。 此处「可用于部分可耐受」的严谨描述能够反映出，大部分中国患者使用该方案时将会出现较严重的不良反应。即使是将剂量密集方案作为优选推荐的 NCCN 指南，也强调要同时应用粒细胞集落刺激因子的支持治疗，这也足以反映出剂量密集方案不良反应的严重性和常见性。

作为临床医生要有选择的向患者推荐剂量密集化疗方案，对三阴性或高危的一般情况较好的患者可以首选推荐，但仍要密切监测化疗不良反应并通过支持治疗改善患者的症状。如果患者在治疗期间出现非常严重的骨髓抑制和胃肠道反应，也可以转为标准三周化疗方案。同时，期待更多临床试验能够探索出毒性低、耐受好、疗效佳的剂量密集化疗方案造福每位乳腺癌患者。

（本文来源于丁香园）