EGFR-TKI耐药难题，ASCO两大明星疗法来破解！
虽然EGFR-TKI极大改善了EGFR突变患者的生存，但耐药，尤其是奥希替尼耐药依然是棘手的问题。ASCO 2021线上年会讨论了EGFR-TKI耐药后两大明星疗法：Amivantamab+Lazertinib和靶向HER3的ADC药物，这两种疗法对不同耐药机制均有疗效。
耐药难题
EGFR-TKI耐药机制非常复杂，有EGFR基因二次突变，也有其他基因捣乱，常见如MET，有病理类型转化，有免疫逃逸等等原因。
图一 EGFR-TKI耐药机制
临床上二次活检了解患者耐药机制依然存在困难，不同研究中有TKI耐药后不论组织还是液体活检能检测到EGFR突变的患者都不足一半。目前临床上已经有EGFR TKI联合其他TKI抗耐药的证据，包括奥希替尼联一代EGFR-TKI对抗继发反式C797S、奥希替尼联合布加替尼、西妥昔单抗对抗继发顺式C797S、奥希替尼联合克唑替尼、卡博替尼对抗继发MET扩增或外显子14跳跃突变、奥希替尼联合克唑替尼对抗继发ALK融合、奥希替尼联合Selpercatinib对抗继发RET融合。
图二 EGFR-TKI耐药挑战和临床证据
Amivantamab+Lazertinib治疗奥希替尼耐药要看免疫组化？
CHRYSALIS研究扩增队列数据显示Amivantamab联合lazertinib治疗奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者客观缓解率达36%。
Amivantamab（JNJ-372）为强生旗下杨森（Janssen）公司开发的靶向EGFR/MET双特异性抗体，已被中美两国监管机构认证突破性疗法，用于含铂化疗进展后的20ins非小细胞肺癌治疗，近日美国FDA正式批准Amivantamab上市。
lazertinib是在韩国获批的第三代EGFR靶向药，是一种在奥希替尼骨架基础上进行修改开发的药物。
研究纳入45例患者，客观缓解率36%，其中1例完全缓解，15例部分缓解，中位缓解持续时间为9.6个月，69%的患者缓解超过6个月，中位无进展生存期为4.9个月。
Amivantamab针对两大通路EGFR和MET，但53例患者NGS基因检测结果却非常有趣，耐药机制单纯为MET通路（扩增或突变）的患者Amivantamab联合lazertinib客观缓解率为75%，而耐药机制单纯为EGFR通路（扩增或突变）的患者客观缓解率仅为27%，难道Amivantamab是针对MET的药物吗？然而当我们看到那些耐药机制既不是EGFR通路也不是MET通路的患者数据时更跌眼镜：有明确不依赖EGFR/MET通路耐药机制的患者客观缓解率为0，而未知耐药机制的患者客观缓解率却有50%，这Amivantamab到底是针对谁？
图三 患者NGS基因检测结果与缓解率的关系
免疫组化（IHC）的结果或许能解开我们的疑惑，有20例患者有足够的肿瘤组织样本进行EGFR/MET的免疫组化检测，将EGFR+MET H score≥400定义为IHC阳性。结果，NGS检测EGFR/MET阳性同时免疫组化也是阳性（IHC+）的5例患者客观缓解率80%，而NGS检测EGFR/MET阳性但免疫组化阴性（IHC-）的5例患者客观缓解率仅为20%，NGS检测为不依赖EGFR/MET通路耐药机制而且IHC-的患者没有客观缓解。
而NGS检测不出什么耐药机制，但IHC+的5例患者客观缓解率100%，而IHC-的4例患者客观缓解率为25%。
图四 患者IHC检测和NGS基因检测结果与缓解率的关系
此外IHC+的患者中位无进展生存期（PFS）也很长，中位PFS达12.5个月，比NGS检测EGFR/MET阳性（中位PFS 6.7个月）和NGS检测EGFR/MET阴性（中位PFS 4.1个月）要长。
当然目前研究样本量还比较小，如何筛选出获益大的患者需扩大样本量的研究。
图五NGS检测结果和IHC检测结果与缓解率和缓解时间，无进展生存期，留意NGS检测出的奥希替尼耐药基因
靶向HER3的ADC，多种耐药基因一个解决办法
EGFR靶向药耐药后，多数非小细胞肺癌肿瘤表面HER3蛋白的表达增多，这个HER3是有潜力的治疗靶点。U3-1402（HER3-DXd）是一种新型的靶向HER3蛋白的抗体耦联（ADC）药物，这种药物可以通过抗体将化疗药物精准投放到HER3表达的肿瘤细胞内部，由内部破坏肿瘤细胞的DNA，从而引起肿瘤细胞死亡。
今年ASCO年会报道U3-1402治疗EGFR-TKI耐药的数据显示，不论是其他EGFR-TKI耐药还是奥希替尼和含铂化疗双重耐药的患者均有很好的疗效，客观缓解率达39%，中位PFS达8.2个月。
图六U3-1402（HER3-DXd）治疗EGFR-TKI疗效汇总
更可喜的是，U3-1402作为一个大分子药物，治疗有脑转病史的患者疗效没有明显下降（ORR 32%，中位PFS 8.2个月），当然对脑转的疗效还需进一步研究。
图七 U3-1402（HER3-DXd）治疗脑转病史患者疗效与无脑转病史患者差异不大。
U3-1402治疗耐药机制为EGFR通路的客观缓解率达47%，治疗非EGFR/MET通路（包括KRAS、BRAF、ALK）的客观缓解率达45%，但治疗MET通路病例数很少，仅1例（部分缓解）。总的来说U3-1402有克制各种耐药机制的潜力，但需要注意间质性肺病的问题，目前U3-1402治疗相关的间质性肺病主要是1-3级，未有5级死亡病例。
图八 U3-1402（HER3-DXd）治疗不同耐药机制的缓解率
现场答问露玄机
讨论后的现场答问环节，研究人员的回答也显露了更多药物相关细节。
问题一
问：为什么Amivantamab要联合Lazertinib？
答：1.CHRYSALIS研究I期数据显示联合用药的患者客观缓解率和PFS有改善趋势。
2.考虑脑转移，Amivantamab为大分子药物，联合小分子Lazertinib对脑转移患者有更大的保护。
3.联合用药对免疫微环境有调节作用，可增强抗肿瘤效应。
问题二
问：U3-1402（HER3-DXd）对于免疫治疗耐药或者EGFR野生型患者是否有疗效？
答：1.目前研究中已经纳入EGFR突变且免疫治疗耐药（40%）患者，总体的疗效依然不错，后续也会有免疫治疗耐药患者的研究。
2.我们有另外一个研究队列正在招募非EGFR突变患者，除了其他驱动基因比如ALK、KRAS，当然也包括了EGFR野生型患者，正等待这个研究的数据。
问题三
问：对于耐药而言，Amivantamab和U3-1402（HER3-DXd）哪个好？
答：1.就奥希替尼耐药而言，Amivantamab的疗效相比历史数据要好。
2.U3-1402（HER3-DXd）对不同耐药机制均有疗效， HER3表达很稳定，不受TKI后续治疗线数影响，而且不论HER3表达高低均有缓解病例，因此它可能使更广泛的患者获益。