【综 述】希浦系统起搏的临床应用和研究进展
摘 要
目前希浦系统起搏是心脏起搏领域的研究热点和前沿技术。一些临床研究已证实希浦系统起搏的有效性与安全性，但仍需大样本前瞻性临床研究以评估其远期疗效，从而进一步明确希浦系统起搏的真正获益人群。本文主要从适应证、有效性、安全性、优势、远期疗效及局限性等方面，对希浦系统起搏的临床应用和研究进展进行综述。
关键词 希浦系统起搏 希氏束起搏 左束支区域起搏
作 者：孙劲禹, 张常莹, 王如兴
作者单位：南京医科大学附属无锡人民医院心内科
基金项目：国家自然科学基金面上项目(81770331)
引用格式：孙劲禹, 张常莹, 王如兴. 希浦系统起搏的临床应用和研究进展[J].实用心电学杂志,2019,28(3)：206-213.
希浦系统起搏的心室激动传导顺序与正常窦性心律基本一致，能够最大限度地保持房室、左右心室和室内同步，故目前认为希浦系统起搏是最生理性的起搏方式[1]。与传统的右心室心尖部起搏(right ventricular apical pacing，RVAP)相比， 希浦系统起搏具有保持心脏收缩同步、减少二尖瓣反流、改善心功能和降低心力衰竭(心衰)发生率等优势[2-4]。而心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)虽能保持心脏收缩同步性、改善患者心功能，但仍存在一些不足，如左室电极植入困难、部分患者治疗后无反应等[5]。自2000年Deshmukh等[6]和2012年吴高俊等[7]报道希氏束起搏(His-bundle pacing，HBP)及2017年黄伟剑等[8]报道左束支区域起搏(left bundle branch pacing，LBBP)以来，希浦系统起搏在全球引起了广泛关注，被认为是起搏领域的重大突破。目前，希浦系统起搏已成为心脏起搏领域的研究热点和前沿技术。
1 希浦系统起搏
1.1 希浦系统解剖
希氏束，又称房室束，由具有特殊电传导作用的心肌细胞构成，是心房激动传导至心室的主要通道。希氏束包裹在纤维管鞘内，从房室结发出，向下走行于室间隔膜部后下缘，并在肌部上缘分为左右束支，将电冲动从房室结由左右束支向下传导，使心室肌细胞收缩。希氏束离开中心纤维体后的部分称为分支区，即HBP的靶点。
左束支走行于室间隔左侧心内膜深处，个体之间的形态存在显著差异。左束支的主干在近端走行2 cm后通常分为左前分支、左后分支和间隔支三条主要分支，同时存在许多相互连接的心内膜下细小分支[9]。其中，间隔支沿室间隔向心尖部走行并发出次级分支，即浦肯野纤维，与室间隔心肌细胞直接连接。Kawashima等[10]对105例人类心脏传导系统进行解剖，根据希氏束与室间隔膜部下缘的相对位置类型，将希氏束分为三种解剖类型：Ⅰ型(46.7%)，希氏束沿室间隔膜部下缘走行，且被薄层心肌纤维覆盖，与周围心肌边界清晰；Ⅱ型(32.4%)，希氏束走行于室间隔心肌内，与周围组织分界不清；Ⅲ型(21.0%)，希氏束裸露，且于心内膜下走行。以上三种类型的希氏束解剖结构可以用来解释临床上希氏束起搏后不同的心电图特点。
1.2 希浦系统起搏种类
目前，希浦系统起搏根据起搏位置的不同可分为HBP和LBBP。
HBP根据起搏后心电图形态和腔内心电图特点又可分为两种类型：选择性希氏束起搏(S-HBP)和非选择性希氏束起搏(NS-HBP)[11]。S-HBP的特点是起搏电极直接植入希氏束，表现为低电压起搏时仅起搏希氏束，而高电压起搏时可同时夺获邻近心肌组织；NS-HBP的特点是起搏电极植入希氏束表面或邻近位置，表现为低电压起搏时仅夺获心肌组织，而高电压起搏时可同时夺获希氏束。表1比较了S-HBP和NS-HBP的体表和腔内心电图的主要特点。
关于LBBP的手术方法，目前报道较少。黄伟剑等[8]对一例心衰合并左束支阻滞患者实施LBBP的方法是将原HBP起搏位点向心室侧移动约15 mm后进行起搏标测，测得起搏脉冲到QRS波的间期为34 ms，起搏后左束支纠正、QRS波变窄。陈柯萍等[19]应用了C315输送鞘将3830起搏电极送至三尖瓣隔瓣下心室侧并以5.0 V/0.5 ms电压起搏。在起搏电极向室间隔左室内膜面旋进的过程中，密切观察心电图形态变化。一旦出现右束支传导延迟图形或接近正常的QRS波群，提示起搏电极已经达到或接近左束支区域。
表1 选择性希氏束起搏与非选择性希氏束起搏心电图特点
Tab.1 The characteristics of selective andnonselective His-bundle pacing ECGs
S-QRS：从起搏刺激到QRS波起始点的间期；H-QRS：从希氏束电位到QRS波起始的间期；S-V：从起搏刺激至心室的间期；H-V：自希氏束电位至心室的间期；S-QRSend：起搏刺激到QRS波终末间期；H-QRSend：希氏束电位到QRS波终末间期。引自文献[11]
由于希氏束解剖位置较为局限，故手术成功率相对较低，而左束支区域传导束呈网状广泛分布，包括左束支主干、左前分支、左后分支及远端的浦肯野纤维。LBBP可以跨越左束支阻滞部位直接激动左束支区域，与HBP相比，LBBP手术相对简单，且成功率高。2017年黄伟剑等[8]首次报道了LBBP对一例心衰合并左束支阻滞患者的临床应用，经过一年随访，患者各项起搏参数稳定，无任何并发症发生，提示LBBP可能具有较好的可行性和安全性。目前国内越来越多的中心开展了LBBP，未见严重并发症报道，预示着较好的应用前景。
1.3 希浦系统起搏的适应证
HBP心电图特点还与希氏束解剖分型有密切关系，希氏束解剖结构差异对于S-HBP和NS-HBP的选择有一定指导作用：Ⅱ型患者希氏束被心肌组织环绕，较易实现NS-HBP；Ⅲ型患者希氏束裸露，较易实现S-HBP，但有导致希氏束急性损伤的可能[9]。S-HBP起搏阈值相对较高，因而电能消耗大，从而缩短了起搏器的使用年限。相比之下，NS-HBP是心肌和希氏束的融合起搏，起搏阈值和感知等起搏参数优于S-HBP，且植入操作相对简单，手术时间短[12-13]。然而，目前仍缺乏长期临床数据比较两者的远期治疗效果。
LBBP的适应证与HBP的适应证相似，但部分HBP难以实现或失败的患者仍可成功实施LBBP。与HBP相比，LBBP的临床研究目前更少，需大样本临床研究以进一步拓宽LBBP的适用范围。
1.4 希浦系统起搏的手术方法
早期的希浦系统起搏，尤其是HBP，使用塑形钢丝引导主动电极起搏导线，将电极精确植入电生理标测导管指示的最大希氏电位区域，但这种植入技术操作难度大且手术时间长。近年来，随着Select Secure 3830起搏导线及C315、C304输送鞘(Medtronic, Minneapolis, Minnesota)应用于临床，永久性HBP植入成功率明显提高，且植入时间缩短[14]。有研究表明，即使不使用标测导管标记希氏束位置，3830起搏导线植入成功率仍在95%以上，且不延长操作时间[1]。
近年来，在新植入器械的辅助下，希浦系统起搏的成功率显著提高，从最初的70%以下提高至90%，甚至更高(表1)。Zanon等[15]对26例患者应用3830导线和C304输送鞘进行S-HBP，24例(92%)成功进行希氏束起搏。2011年一项多中心观察性研究纳入了87例S-HBP和220例NS-HBP患者，应用3830导线和C304输送鞘，HBP植入成功率达95.5%[12]。
借助新技术，希浦系统起搏的植入成功率可进一步提高。Orlov等[16]使用三维电解剖标测技术先对房间隔进行建模，然后记录希氏电位并标记S-HBP和NS-HBP的起搏位点，从而使可视化HBP植入成为可能。该方法手术成功率为89.3%(25/28)，植入后起搏阈值为1.5 V。Sharma等[17]比较了在三维电解剖标测和传统X线透视指导下行永久性HBP的参数，三维电解剖标测组和传统X线透视组各参数比较如下：导线植入X线暴露时间[(0.2±0.2)min vs. (8±7)min，P=0.002]，X线总暴露时间[(0.8±0.3)min vs. (13±8)min，P=0.003]，单位面积X线辐射剂量[(96±83) mGy/m2vs. (1531±923) mGy/m2，P=0.003]，起搏阈值[(0.7±0.4)V vs. (1.15±0.7)V，P=0.04]，提示三维电解剖标测组各参数几乎均优于传统X线透视组，且三维电解剖标测组起搏阈值更低。以上研究进一步证实了三维电解剖标测指导下HBP的可行性。Bauch等[18]则利用三维打印技术先制作拟接受HBP治疗患者的心脏模型，以确认起搏电极的最佳植入位置。三维打印技术可以较好地指导电极植入，并避免电极植入后对三尖瓣的影响。由于三维打印技术可术前明确患者心脏解剖结构，较好地指导手术方案的制定，尤其对心脏解剖结构异常患者起搏电极的植入更具有指导意义，因而具有广阔的发展前景。
HBP通过激动希氏束-浦肯野系统产生近似于生理性的电传导，并实现稳定性起搏。随着临床实践的拓展，HBP的适应证已从早期的房颤伴高度房室阻滞，扩大到CRT术后无反应、完全性房室阻滞和完全性左束支阻滞等。HBP不是单纯的RVAP或CRT的替代治疗，更重要的是，它能够最大限度地保持房室、左右心室和室内同步，从而弥补了RVAP和CRT的不足。
2 希浦系统起搏的有效性、安全性和优势
2.1 希浦系统起搏的有效性和安全性
希浦系统起搏可应用于缓慢性心律失常、心脏再同步治疗、房颤伴心衰和房室阻滞等。许多临床研究已证实HBP的有效性(表2)。
Deshmukh等[6]首次报道了永久性HBP的临床研究，对14例慢性房颤合并心衰患者采用房室结消融后HBP治疗策略，其中12例(86%)患者永久性HBP后取得了较好的效果。经过平均36个月的随访，左室舒张末期内径[(59±8) mm vs. (52±6)mm]、左室收缩末期内径[(51±10) mm vs. (43±8) mm]、左室射血分数(LVEF)[(20±9)% vs. (31±11)%]、心胸比[(0.61±0.06) vs. (0.57±0.07)]均明显改善，差异有统计学意义(P<0.01)。在随后的研究中，Deshmukh等[20]对54例房颤伴扩张型心肌病的患者行S-HBP，39例(72%)患者植入成功，在平均42个月的随访后，LVEF[(23±11)% vs. (33±15)%]和NYHA心功能分级(3.5 vs. 2.2)等多项心功能指标均得到改善。
为进一步证实S-HBP对纠正心室内传导障碍和恢复左心室同步收缩的有效性[21]，Barba-Pichardo等[22]对16例CRT无反应患者行S-HBP纠正左束支阻滞，以实现心脏再同步，13例(81%)可纠正左束支阻滞，最终9例成功植入起搏电极，急性期平均阈值3.09 V，阻抗311.6 Ω，X线暴露时间1405 s。该研究证实了S-HBP可作为心脏再同步治疗的替代治疗。
Zanon等[12]对87例S-HBP和220例NS-HBP患者，应用3830导线和C304输送鞘行HBP治疗，只有5例(5.7%) S-HBP和7例(3.2%) NS-HBP患者发生了导线相关并发症。以上研究证实了HBP具有较好的有效性和安全性。
目前，关于LBBP的有效性和安全性的报道不多。2017年黄伟剑等[8]首次报道了LBBP在一例心衰合并左束支阻滞患者中的临床应用，经过一年随访，患者LVEF、血清B型利钠肽、心胸比率以及心功能分级等多项指标均有明显改善。近期，陈柯萍等[19]比较了20例LBBP患者和20例RVAP患者的心电图特征和起搏参数，发现LBBP起搏阈值与RVAP相比无明显差异，分别为(0.73±0.20) V和(0.61±0.23) V，且QRS波窄[(111.85±10.77) ms vs. (160.15±15.04) ms]，但两组患者均未发生手术相关的并发症。以上研究表明LBBP可能具有较好的有效性和安全性，但仍需大样本临床研究进一步证实。
表2 希氏束起搏后相关参数改善情况
Tab.2 The improvement of related indexes after His-bundle pacing
→：基线状态至术后随访的前后变化；HF：心力衰竭；CRT：心脏再同步化治疗；BVP：双心室起搏；AVNA：房室结消融；LBBB：左束支阻滞
2.2 希浦系统起搏的优势
传统的RVAP改变了心室电激动顺序，引起心室间和心室内的电-机械活动不同步，最终可能导致不对称性心室肥大、扩张和心室重构等不良改变。临床研究表明，长期RVAP会导致患者死亡率、因心衰住院率和持续性房颤发生率升高[30-31]。而CRT作为RVAP的替代治疗，虽能够缩短左右心室间延迟、提高收缩功能，减少RVAP的并发症，但仍存在30%～40%的患者治疗后无反应及植入困难等不足[5]。
随着希浦系统起搏研究的深入，已有临床研究证实，与RVAP[1, 3, 32]和CRT[33-34]相比，HBP在维持心室收缩同步性、减少二尖瓣和三尖瓣反流及降低心功能不全等不良事件发生等方面更有优势[2, 35]。
Occhetta等[36]比较了房室结消融后行NS-HBP和RVAP患者的长期预后，结果发现NS-HBP组在NYHA心功能分级、生活质量评分以及血流动力学参数等方面均优于RVAP。最近，Abdelrahman等[37]对HBP和RVAP进行了队列研究。结果显示，在HBP组中，包括全因死亡率、因心衰再住院率和升级到CRT在内的主要终点事件的发生率较RVAP组均明显下降(25% vs. 32%，P=0.02)。其中，HBP组因心衰再住院率较RVAP组显著降低(12.4% vs. 17.6%，P=0.02)，死亡率在HBP组有下降趋势(17.2% vs. 21.4%，P=0.06)。以上差异在心室起搏比例超过20%的患者中尤为明显，提示与传统RVAP相比，希浦系统起搏能显著改善预后。
Shan等[26]将RVAP后LVEF<50%的18例患者升级为永久性HBP，其中16 例患者成功植入永久性HBP并平均随访36.2个月。QRS间期从升级前的(156.9±21.7)ms缩短至升级后的(107.1±16.5) ms(P<0.01)。HBP治疗一年后，左心室舒张末期内径从基线状态的(62.3±6.9)mm下降至(55.5±7.7)mm(P<0.01)，LVEF从(35.7±7.9)%增加至(52.8±9.6)%(P<0.01)，且永久性HBP后二尖瓣反流、血清脑钠肽浓度、心胸比以及NYHA心功能分级均得到显著改善(P<0.01)，提示HBP可作为RVAP后心衰患者的重要治疗手段。
LBBP是在HBP基础上的重大创新，克服了HBP的一些不足。由于左束支呈扇形分布于心内膜下并被少量纤维包裹，可以跨越左束支阻滞部位而直接激动左束支区域，故与HBP相比，LBBP具有易于定位和植入操作相对简单等优势。与RVAP相比，LBBP亦更具有优势，陈柯萍等[19]比较了LBBP和RVAP患者的心电图特征和起搏参数的变化，研究表明LBBP具有起搏阈值低和起搏后QRS波窄等优势，并指出，对需要心室起搏的患者而言，LBBP可能是一种新的起搏策略。但由于目前LBBP相关研究报道较少，其相较于RVAP和/或CRT的优势，仍需大样本临床研究进一步证实。
3 希浦系统起搏的长期随访
希浦系统起搏的早期研究更关注植入方法、植入成功率、短期血流动力学变化及临床疗效，缺乏长期随访及随机对照研究结果。近年来，随着植入技术提高和临床应用患者的增加，已有小样本临床试验证实，与RVAP相比，长期希浦系统起搏患者可远期获益(表1)。
Vijayaraman等[38]对20例HBP患者进行平均70个月的随访，结果发现，植入时和随访期70个月希氏-心室间期(HV间期)和QRS间期分别为[(44±4)ms vs. (45±4) ms]和[(117±20)ms vs. (118±23) ms]，差异均无统计学意义(P>0.05)；分别予以700 ms、600 ms和500 ms间期起搏时，希浦系统传导始终保持1 ∶1夺获。虽然存在起搏阈值升高(1.9±1.1)V vs. (2.5±1.2) V以及高起搏负荷(77±13)%，但患者LVEF未出现明显改变[(50±14)% vs. (55±6)%，P=0.06]。该研究表明，长期HBP治疗并不影响希浦系统传导功能，是稳定而有效的治疗手段。
随后，Vijayaraman等[28]报道了一项持续5年的病例对照研究，并比较HBP和RVAP患者的长期预后。结果显示，HBP组和RVAP组5年后起搏阈值均有增高，其中HBP组植入时和5年后起搏阈值分别为[(1.35±0.9)V和(1.62±1.0) V，P<0.05)]，RVAP组起搏阈值分别为[(0.84±0.4) V和(1.62±1.0) V，P<0.01]；HBP组术后5年LVEF基本保持不变[(55±8)% vs. (57±6)%，P=0.13]，而RVAP组则显著降低[(57±7)% vs. (52±11)%，P=0.002]；HBP组心肌病变的发生率较RVAP组明显降低(2% vs. 22%，P=0.04)；在起搏比例超过40%的患者中，HBP组和RVAP组主要终点(死亡及再住院)的发生率分别为32%和53%(P=0.04)。
黄伟剑等[29]对74例完全性左束支阻滞合并慢性心衰患者行永久性HBP，其中72例(97.3%)患者完全性LBBB可被纠正，但18例患者由于纠正阈值较高或导线固定失败等原因未实现永久性HBP。最终56例(75.7%)患者成功实施永久性HBP，并平均随访37.1个月。患者LVEF从基线状态的(32.4±8.9)%增加至(55.9±10.7)%(P<0.001)，左室收缩末期容积从(137.9±64.1) mL下降至(52.4±32.6) mL(P<0.001)，NYHA心功能分级从基线状态的2.73±0.58改善至1.03±0.18(P<0.001)，提示永久性HBP后患者LVEF、左室收缩末期容积和NYHA心功能分级均明显改善。随访期间患者的起搏阈值始终保持稳定状态，从急性期的(2.13±1.19)V至慢性期的(2.29±0.92)V(P>0.05)。
目前关于LBBP长期随访的报道较少，黄伟剑等[8]首次报道了LBBP在一例心衰合并左束支阻滞患者中的临床应用。经过一年随访，患者LVEF、血清B型利钠肽浓度、心胸比以及心功能分级等多项指标均有明显改善。
4 希浦系统起搏的局限性
希浦系统起搏虽然能够避免传统RVAP引起的心室激动失同步，但仍存在技术要求高、成功率偏低和起搏阈值增高等方面的不足。
现阶段希浦系统起搏植入的成功率是限制其广泛临床应用的重要原因。希氏束走行特殊、准确定位困难，行HBP前需先标测明确希氏束位置再行电极植入，技术难度较高，存在一定的学习曲线。目前永久性HBP多选用C315或C304鞘管协助植入3830起搏导线，电极植入成功率多数已达到95%以上，但相较于传统心室起搏，希浦系统起搏成功率仍然偏低[22]。
希氏束起源于中央纤维体内，心肌组织少，希氏束起搏后常存在感知偏低和起搏阈值偏高等不足，多数患者长期随访阈值稳定在(1.5±0.8) V[1]，但仍有部分患者会出现起搏阈值进行性升高，其原因尚不明确。HBP起搏阈值的急性或亚急性升高可能与三尖瓣运动或区域纤维化引起的起搏电极微移位有关[39]，且仅应用HBP难以确保长期低阈值跨越阻滞部位起搏，故出于长期安全性的考虑，HBP尚不适用于所有符合起搏适应证的患者，尤其是对于希氏束以下的房室阻滞和远端左束支阻滞的患者，常需植入额外的右心室心尖部或流出道起搏电极作为备用。因此，相比于传统的RVAP，HBP仍需谨慎选择，严格把控适应证。
希浦系统起搏电极的定位和固定也有一定的技术难度，主动固定电极锚定入心肌的过程中可能会造成希氏束损伤，引起传导阻滞，表现为传导时限延长和ST段抬高等。有研究表明，成功进行HBP的约40%的患者会在术中出现损伤电流[39]。一项纳入358例HBP患者的临床研究显示，最常见的阻滞类型为右束支阻滞(5.9%)，部分患者出现房室阻滞(1.1%)或左束支阻滞(0.8%)[40]，术后所有房室阻滞、左束支阻滞以及部分右束支阻滞患者均恢复正常。永久性HBP后急性希氏束损伤电流的出现可以预测起搏阈值，出现损伤电流患者的起搏阈值明显低于未记录到损伤电流的患者，出现损伤电流患者和无损伤电流患者的起搏阈值分别为(1.16±0.4)V 和(1.75±0.7)V(P<0.05)[41]。
目前初步临床研究表明，希浦系统起搏尽管在患者临床获益方面显著优于传统RVAP，但也存在一些不足：HBP起搏阈值偏高、感知偏低，而LBBP可能存在心肌穿孔及电极脱位等不足。Vijayaraman等[28]报道HBP的5年随访结果提示，HBP组脉冲发生器的更换率比RVAP组显著升高(9% vs. 1%)，且后期需要更换起搏电极的比例也明显增大(6.7% vs. 3%)。
5 展望
目前许多临床研究已证实希浦系统起搏的有效性和安全性，但主要为小样本的HBP研究，LBBP研究更少，故仍需大样本前瞻性临床研究，以进一步证实希浦系统起搏的远期临床获益，从而明确其真正获益人群。
由于希浦系统起搏存在准确定位困难、电极植入过程复杂及技术要求高等不足，故与传统RVAP相比，希浦系统起搏植入成功率偏低。虽然Select Secure 3830导线和C315、C304输送鞘可以满足多数患者希浦系统起搏电极的植入，但仍需进一步改进，以提高电极植入的成功率。
参 考 文 献
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