HER2基因扩增的结直肠癌的靶向治疗如何选择？
HER2也称为c-erB2，定位于染色体17q21，属于原癌基因。其编码产物HER2蛋白为185kD的跨膜受体样蛋白，简称p185，由1255个氨基酸组成，720—987位属于酪氨酸激酶区。HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一。蛋白由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成，由于尚未发现能与其直接结合的配体，HER2蛋白主要通过与家族中其他成员包括EGFR(HERl/erbBI)、HER3/erbB3、HER4/erbB4形成异二聚体而与各自的配体结合。
HER2蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其它异二聚体。当与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径，磷脂酰肌醇3羟基激酶(PI3K)/Akt途径，信号转导及转录激活(STAT)途径和PLC通路等。
在结直肠癌中，HER2发生变异的频率大约为5%，包括突变与扩增。HER2在结直肠癌中的预后作用仍有争议。在一项入组1645例I-IV期结直肠患者的大样本队列研究中，26例（1.6％）HER2阳性患者较HER2阴性的患者OS更短。在PETACC-8研究中，HER2阳性也是III期患者的不良预后因子。66名（3.9％）患者存在HER2突变，其突变状态与复发时间较短有关，且具有更短的OS。HER2阳性可能是结直肠癌的不良预后因子。HER2扩增，导致抗EGFR治疗失败。更有甚者，HER2阳性的结直肠癌病人，接受抗EGFR治疗（如西妥昔单抗和帕尼单抗）不仅没有疗效，生存期还会显著下降，PFS大幅度减少5-6个月。
HER2阳性的诊断标准
HERACLES诊断标准将HER2阳性定义为≥50％细胞IHC HER2 3+或2+，同时FISH阳性（HER2：CEP17≥2），这一诊断标准比HER2在乳腺癌和胃癌中的阳性诊断标准更为严格。
治疗方案选择
曲妥珠单抗Trastuzumab
曲妥珠单抗，是抗Her 2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长。HERACLES研究是一项多中心、开放标签的2期概念验证性试验，用于评估曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向在治疗难治性HER2阳性转移性结直肠癌中的疗效。该项研究纳入33例HER-2阳性、RAS野生型转移性CRC患者。这些患者之前接受过大量治疗，前期治疗方案的中位数为5。所有患者对包含西妥昔单抗或者帕尼单抗的标准治疗耐受，体力状态为0或1。在33名患者中有10例（30.3%）达到客观缓解，包括2例完全缓解和8例部分缓解。13例患者疾病稳定，达到最佳缓解，疾病控制率为70%。
帕妥珠单抗Pertuzumab
HERACLES-B为一项单臂、II期临床研究，用于评估帕妥珠单抗联合T-DM1双靶向治疗HER2阳性的转移性结直肠癌病人的疗效。试验纳入了31例病人，48%的病人之前至少接受过4线治疗。双靶治疗的ORR率为9.7%，SD为67.7%，DCR率为77.4%，试验没有达到预期的目的，以失败告终。
吡咯替尼（Pyrotinib)
吡咯替尼是一种不可逆的抗EGFR/HER2/HER4小分子络氨酸激酶抑制剂(TKI)5，已有临床研究证实了吡咯替尼对于HER2阳性乳腺癌和肺癌具有显著疗效。文献报道一例HER2过表达的病人，经多线治疗(FOLFIRI+西妥昔单抗，阿帕替尼，曲妥珠单抗+拉帕替尼，雷替曲塞+TS-1±贝伐珠单抗，TAS-102+贝伐珠单抗，帕博利珠单抗等)后病情反复进展，吡咯替尼单药治疗取得了PFS为8.5个月的疗效，在单药吡咯替尼进展后使用吡咯替尼联合西妥昔单抗方案，仍达到了4个月以上的PFS，患者获益明显。
图卡替尼Tucatinib (ONT-380)
图卡替尼是口服小分子HER2/HER3磷酸化抑制剂，可以有效的抑制HER2下游的MAPK和mTOR信号通路。虽然图卡替尼是拉帕替尼lapatinib的类似物，但图卡替尼为高选择性HER2抑制剂。MOUNTAINEER试验是一项II期临床试验，评价tucatinib（ONT-380）和曲妥珠单抗在治疗结直肠癌患者中的效果。
入组了26例HER2阳性的结直肠癌病人，在可评估的22例病人中，12/22（55%）的达到CR或PR，ORR率为55%。中位疗效持续时间为10.4个月。中位无进展生存期时间为18.7个月研究达到主要终点，且耐受性非常好。与曲妥珠单抗加帕妥珠单抗不同，图卡替尼可跨越血脑屏障，有望治疗脑转移
Enhertu（DS-8201）Trastuzumab Deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种抗体偶联药物，早期研究表明，其对于HER2阳性晚期肿瘤具有显著抗肿瘤活性。DESTINY-CRC01是一项Ⅱ期、多中心、开放标签研究，旨在评估T-DXd对于HER2阳性转移性结直肠癌（mCRC）的临床疗效和安全性。入组的病人既往接受治疗的线数为4，在HER2阳性的病人中，ORR为45.3％，1例患者疗效评估为完全缓解（CR），23例疗效评估为部分缓解（PR）。中位DOR尚未达到。之前接受过抗HER2治疗患者的ORR为43.8％（7/16）。DCR为83.0％（44/53）；中位PFS为6.9 个月。在HER2没有扩增的病人身上，未观察到有客观缓解的病人。
HER2阳性的结直肠癌是肠癌中的一个特殊的类型，多项研究表明HER2扩增是结直肠癌的不良预后因子 ，所以在KRAS野生型的结直肠癌中筛选HER2是否存在扩增很有必要，抗HER2治疗应在一线治疗时就进行 。在临床上，抗HER2治疗的疗效远不如在乳腺癌的疗效好。图卡替尼与DS-8201的出现让HER2阳性的结直肠癌进入了无化疗时代 。双靶的联合大大提高了治疗的有效率，HER2阳性的难治性结直肠癌的治疗有望进入新的靶向治疗时代 。